Autor: Orság, Š.; Frydrych, I.; Lišková, B.; Gurská, S.; Přibylka, A.; Hodoň, J.; Džubák, P.; Hajdúch, M. Urban, M.
Název práce v češtině: Syntéza a biologické testování nových lupanových triterpenoidů modifikovaných v poloze C-30 selektivně cytotoxických proti nádorovým buňkám
Název práce v angličtině: Synthesis and biological evaluation of novel C-30 modified lupane triterpenoids selectively cytotoxic against cancer cells
Studentská publikace: ano
Klíčová slova v češtině: Triterpeny, Kyselina betulinová, Lupan, Protinádorová aktivita, Cytostatický efekt, Buněčný cyklus, ADME parametery
Klíčová slova v angličtině: Triterpenes, Betulinic acid, Lupane, Anticancer, Cytostatic, Cell cycle, ADME parameters
Abstrakt česky: V této práci popisujeme novou syntetickou cestu k 30-methylidynovým derivátům lupan-triterpenoidů, které byly následně použity jako vynikající substráty pro přípravu nových sloučenin pomocí Sonogashirovy reakce a pomocí CuI katalyzovaných azid-alkynových 1,3-dipolárních cykloadic. Reakce měly střední až vynikající výtěžky.
Všechny připravené sloučeniny byly testovány na jejich in vitro cytotoxicitu na šesti rakovinných a dvou nerakovinných buněčných liniích. Nejaktivnějšími sloučeninami byly triazoly s volnými 3-OH a 28-OH skupinami (analogy betulinu) a mezi nimi byl nejlepší konjugát s triazolem substituovaným furanem 16j s IC50 2,68 μM proti CCRF-CEM
a terapeutickým indexem 18,66. Mechanistické studie ukázaly, že jak 16g, tak 16j indukují apoptózu v buňkách CCRF-CEM, což potvrdilo barvení annexinem V/PI. Analýza buněčného cyklu ukázala, že 16j způsobuje výraznou zástavu S fáze, zatímco 16g moduluje přechod G1/S koncentračně závislým způsobem.Navíc 16g silně potlačil syntézu DNA a RNA, zatímco 16j paradoxně zvýšil syntézu RNA navzdory inhibici replikace. Obě sloučeniny spustily mitochondriální
hyperpolarizaci, což naznačuje časné zapojení mitochondrií do jejich apoptotického mechanismu. Analýza Western blot tyto poznatky podpořila a odhalila indukci γH2AX a štěpení PARP, spolu s výraznou modulací klíčových regulátorů: 16j zvýšil regulaci p21 a fosfo-Chk1 (Ser345), zatímco 16g oba při vysoké dávce snížil, což je v souladu s aktivací kontrolních bodů oproti obcházení kontrolních bodů. Tato zjištění podporují 16g a 16j jako slibné kandidáty pro další vývoj protinádorových léčiv.
Abstrakt anglicky: In this work, we describe a new synthetic pathway to 30-methylidyne derivatives of lupane-triterpenoids that were consequently used as excellent substrates for the
preparation of new compounds via Sonogashira coupling and via CuI catalyzed Azide-Alkyne 1,3-dipolar cycloadditions. Reactions had moderate to excellent yields.
All prepared compounds were tested for their in vitro cytotoxicity on six cancer and two non-cancer cell lines. The most active compounds were triazoles with free 3-
OH and 28-OH groups (betulin analogues) and among them, conjugate with triazole substituted by furan 16j was the best with IC50 of 2.68 μM against CCRF-CEM
and therapeutic index of 18.66. Mechanistic studies revealed that both 16g and 16j induce apoptosis in CCRF-CEM cells, as confirmed by annexin V/PI staining. Cell
cycle analysis showed that 16j causes pronounced S phase arrest, while 16g modulates G1/S transition in a concentration-dependent manner. Moreover, 16g strongly
suppressed DNA and RNA synthesis, whereas 16j paradoxically increased RNA synthesis despite replication inhibition. Both compounds triggered mitochondrial
hyperpolarization, suggesting early mitochondrial involvement in their apoptotic mechanism. Western blot analysis supported these findings, revealing γH2AX
induction and PARP cleavage, alongside distinct modulation of key regulators: 16j upregulated p21 and phospho-Chk1 (Ser345), while 16g downregulated both at
high dose, consistent with checkpoint activation versus checkpoint bypass. These findings support 16g and 16j as promising candidates for further anticancer drug
development.
Jazyk v originále: Anglický
Název časopisu: Eur. J. Med. Chem.
Rok: 2026
Svazek (ročník): 302
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: (-)
Strana od-do: 118268
Impact factor: 5.9
Q1: ano

ISSN časopisu: 1895-1058
Vydavatel: Elsevier
Způsob financování: CZ.02.01.01/00/22_008/0004644, LM2023052, LM2023053, IGA_LF_2025_021, IGA_PrF_2025_014
DOI: 10.1016/j.ejmech.2025.118268