Autor: Zůvalová, I.; Grycová, A.; Hrubý, J.; Illes, P.; Soural, M.; Kováč, O.; Šebela, M.; Bachleda, P.; Kriegová, E.; Trajerová, M.; Dvořák, Z.
Název práce v češtině: Metylkarvony jako imunomodulátory prostřednictvím antagonismu arylového hydrokarbonového receptoru
Název práce v angličtině: Methylcarvones as immunomodulators through antagonism of aryl hydrocarbon receptor
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: Karvon, Aryl hydrokarbonový receptor, Alosterické vázání, Imunomodulace
Klíčová slova v angličtině: Carvone, Aryl hydrocarbon receptor, Allosteric binding, Immunomodulation
Abstrakt česky: Bylo prokázáno, že monocyklické monoterpenoidy fungují jako atypické negativní alosterické modulátory arylhydrokarbonového receptoru AhR. Alkylace skeletu byla identifikována jako faktor modulující antagonistickou aktivitu S-karvonu na AhR. V této studii jsme syntetizovali methylované deriváty S-karvonu a byla použita komplexní řada experimentálních přístupů k charakterizaci interakcí nových sloučenin s AhR. Molekulární dokování k vazebnému místu karvonu na AhR odhalilo vazebné energie pro 6-methylované karvony, které byly vyšší než u S-karvonu. Toto předpovězení bylo potvrzeno pomocí mikroskalární termoforézy, kde 6-methylované karvony vykazovaly silnější vazbu k N-terminální oblasti AhR ve srovnání se S-karvonem. Methylované karvony inhibovaly transkripční aktivitu AhR in vitro v buněčných liniích, jak odhalila assay genového reportéru a RT-PCR. Jejich účinky však byly slabší než ty, které předpověděl molekulární docking, což může být způsobeno transmembránovým transportem a metabolismem. Jako důkazní koncept ukazujeme imunomodulační účinky S-carvonu a jeho methylových derivátů v modelu diferencovaných makrofágů THP1 polarizovaných do fenotypů M1/M2.
Abstrakt anglicky: Monocyclic monoterpenoids have been demonstrated as atypical negative allosteric modulators of aryl hydrocarbon receptor AhR. The alkylation of the skeleton has been identified as a factor modulating the AhR antagonist activity of S-carvone. In the present study, we synthesized methylated derivatives of S-carvone, and a
complex series of experimental approaches has been employed to characterize the interactions of novel compounds with AhR. Molecular docking to AhR carvone-binding site revealed binding energies for 6-methylated
carvones superior to that of S-carvone. This prediction was corroborated by microscale thermophoresis, where
6-methylated carvones displayed stronger binding to AhR N-terminal region, as compared to S-carvone. Methylated carvones inhibited AhR transcriptional activity in vitro in cell lines, as revealed by reporter gene assay and
RT-PCR. However, their effects were weaker than those predicted by molecular docking, which might be due to
the transmembrane transport and metabolism. As a proof-of-concept, we show immunomodulatory effects of Scarvone and its methyl derivatives in the model of differentiated THP1 macrophages polarized into M1/M2
phenotypes
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: Bioorg. Chem.
Rok: 2025
Svazek (ročník): 167
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: –
Strana od-do: 109256-109265
Impact factor: 4.7
Q1: ano

ISSN časopisu: 1090-2120
Vydavatel: Elsevier
Způsob financování: 23-04662S, PrF-2025–009
DOI: doi.org/10.1016/j.bioorg.2025.109256