Autor: Frydrych, I.; Řehulka, J.; Slavíková, L.; Hodoň, J.; Pokorný, J.; Šidová, V.; Medvedíková, M.; Slavík, H.; Polishchuk, P.; Oždian, T.; Vrbková, J.; Šarek, J.; Džubák, P.; Hajdúch, M.; Urban, M.
Název práce v češtině: Triterpenoidní deriváty inhibují transkripci zprostředkovanou Gli1 transkripčním faktorem v buňkách lidského glioblastomu prostřednictvím přímé interakce s Gli1
Název práce v angličtině: Triterpenoid derivatives inhibit Gli-mediated transcription in human glioblastoma cell line via direct interaction with Gli1
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: triterpeny, kyselina betulinová, hedgehog signalizace, transkripční faktor, glioblastom
Klíčová slova v angličtině: triterpenoids, betulinic acid, hedgehog signaling, transcription factor, glioblastoma,
Abstrakt česky: Evolučně důležitá signální dráha Hedgehog (HH) hraje klíčovou roli ve vývoji a progresi mnoha solidních nádorů, jako je karcinom bazálních buněk, meduloblastom, rabdomyosarkom a různé gastrointestinální, plicní a mozkové nádory. Proteiny rodiny Gli (homolog onkogenu asociovaného s gliomem) jsou klíčovými mediátory dráhy HH. V této studii jsme se zaměřili na triterpenoidní deriváty, u kterých bylo prokázáno, že indukují apoptózu a inhibují signalizaci HH u rabdomyosarkomu. S využitím reportérové ​​buněčné linie U-87MG odvozené z glioblastomu jsme prozkoumali strukturně rozmanitou knihovnu triterpenoidních derivátů, abychom identifikovali potenciální antagonisty transkripce zprostředkované Gli. Odhalili jsme dva deriváty, které nejen selektivně inhibovaly transaktivaci genů zprostředkovanou Gli, ale také vykazovaly větší účinnost než známý inhibitor Gli1 GANT61. Tyto sloučeniny také prokázaly inhibici proliferace nádorových buněk U-87MG závislou na dávce a čase in vitro. Další mechanistické studie poskytly genetické důkazy o inhibici signální dráhy HH v downstreamu těmito sloučeninami, a to prostřednictvím snížené exprese Gli1 a jeho transkripčních cílů. Tyto sloučeniny však neovlivnily ciliární lokalizaci Smoothened (Smo). Naše zjištění naznačují, že pozorované inhibiční účinky jsou pravděpodobně způsobeny přímou interakcí mezi našimi sloučeninami a Gli1.
Abstrakt anglicky: The evolutionarily important Hedgehog (HH) signaling pathway plays a critical role in the development and progression of multiple solid tumors, such as basal cell carcinoma, medulloblastoma, rhabdomyosarcoma, and various gastrointestinal, pulmonary, and brain tumors. The proteins of the Gli (glioma-associated oncogene homologue) family are key mediators of the HH pathway. In the present study, we have focused on triterpenoid derivatives, which have been shown to induce apoptosis and inhibit HH signaling in rhabdomyosarcoma. Utilizing a U-87MG glioblastoma-derived reporter cell line, we screened a structurally diverse library of triterpenoid derivatives to identify potential antagonists of Gli-mediated transcription. We revealed two derivatives that not only selectively inhibited Gli-mediated gene transactivation but also displayed greater potency than the known Gli1 inhibitor GANT61. These compounds also demonstrated dose- and time-dependent inhibition of U-87MG tumor cell proliferation in vitro. Further mechanistic studies provided genetic evidence for the inhibition of the downstream HH pathway by these compounds, via reduced expression of Gli1 and its transcription targets. However, these compounds did not affect the ciliary localization of Smoothened (Smo). Our findings suggest that the observed inhibitory effects are likely due to a direct interaction between our compounds and Gli1.
Jazyk v originále: Anglický
Název časopisu: J. Biol. Chem.
Rok: 2025
Svazek (ročník): 301
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: 9
Strana od-do: 110372 (1-14)
Impact factor: 3.9
Q1: ne

ISSN časopisu: 0021-9258
Vydavatel: Elsevier
Způsob financování: 21-00902S, LX22NPO5102, LM2018133, LM2023052, IGA_PrF_2024_028
DOI: 10.1016/j.jbc.2025.110472