Autor: Chrenko, D.; Pereckova, J.; Zatloukalová, M.; Vacek, J.; Pospíšil*, J.; Perecko*, T.
Název práce v češtině: Regio- a stereoselektivní syntéza nitro-mastných kyselin jako aktivátorů NRF2 dráhy pracujících v okolních nebo hypoxických podmínkách
Název práce v angličtině: Regio- and Stereoselective Synthesis of Nitro-fatty Acids as NRF2Pathway Activators Working under Ambient or Hypoxic Conditions
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: nitro-mastné kyseliny; aktivátory NRF2; Henryho reakce; β-eliminace; kyselina nitrostearová; kyselina nitrooleová; kyselina nitrolinoleová; hypoxie; oxidační stres; elektrofily
Klíčová slova v angličtině: nitro-fatty acids; NRF2 activators; Henry reaction; β-elimination; nitro-stearic acid; nitro-oleic acid; nitro-linoleic acid; hypoxia; oxidative stress; electrophiles
Abstrakt česky: Nitro-mastné kyseliny (NO2FA) jsou endogenně produkované elektrofily a aktivátory NRF2 s terapeutickým potenciálem. Vyvinuli jsme syntetický protokol kombinující Henryho reakci a β-eliminaci podporovanou bází, čímž jsme získali ultračisté regio/stereoizomery nitro-stearinové (NO2SA), nitro-oleové (NO2OA) a konjugované/bis-allylové nitro-linoleové (NO2LA) kyseliny. Ty byly testovány na aktivaci dráhy NRF2 v buňkách kostní dřeně za různých kyslíkových podmínek. Pozorovali jsme, že 9- a 10-NO2OA a 10-NO2LA zvyšují stabilizaci NRF2 při hypoxii, zatímco 9- a 10-NO2OA významně regulují Hmox1 a Gclm při všech úrovních kyslíku. 9- a 10-NO2OA zvyšovaly proteiny HO-1 a GCLM nezávisle na kyslíku, zatímco 10-NO2LA byl na kyslíku závislý, zvyšoval HO-1 při hypoxii a GCLM za okolních podmínek. Kromě toho 10-NO2OA a 10-NO2LA indukovaly translokaci jádra NRF2. Naproti tomu nasycený 10-NO2SA, který má nižší schopnost přijímat elektrony, byl neaktivní. Souhrnně tato zjištění naznačují, že biologická aktivita NO2FA je závislá na hladině kyslíku, což by mohlo být využito v budoucím výzkumu dalších drah závislých na oxidačním stresu.
Abstrakt anglicky: Nitro-fatty acids (NO2FAs) are endogenously produced electrophiles and NRF2 activators with therapeutic potential. We developed a synthetic protocol combining a Henry reaction and base-promoted β-elimination, yielding ultrapure regio/stereoisomers of nitro-stearic (NO2SA), nitro-oleic (NO2OA), and conjugated/bis-allylic nitro-linoleic (NO2LA) acids. These were tested for NRF2 pathway activation in bone marrow cells under different oxygen conditions. We observed that 9- and 10-NO2OA, and 10-NO2LA increased NRF2 stabilization under hypoxia, while 9- and 10-NO2OA significantly upregulated Hmox1 and Gclm at all oxygen levels. 9- and 10-NO2OA enhanced HO-1 and GCLM proteins independently of oxygen, while 10-NO2LA was oxygen-dependent, boosting HO-1 under hypoxia and GCLM under ambient conditions. Moreover, 10-NO2OA and 10-NO2LA induced NRF2 nuclear translocation. In contrast, the saturated 10-NO2SA, which has lower electron-acceptor ability, was inactive. In summary, these findings suggest the biological activity of NO2FAs is dependent on oxygen level, which could be used in future research of other oxidative stress-dependent pathways.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: Journal of Medicinal Chemistry
Rok: 2025
Svazek (ročník): n/a
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: n/a
Strana od-do: accepted article
Impact factor: 6.9
Q1: ano
ISSN časopisu: 0022-2623
Vydavatel: American Chemical Society
Způsob financování: Czech Science Foundation (GAČR), project No. 23-06051S; Internal Grant Agency of Palacky University (IGA_PrF_2025_013 and IGA_PrF_2025_014); Palacky University Young Researcher Grant (UP JG_2023_006)
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c00982