Autor: Frydrych, I.; Choma, B.; Slavíková, L.; Pokorný, J.; Jakubcová, N.; Ludha, S.; Gurská, S.; Řehulka, J.; Lišková, B.; Džubák, P.; Hajdúch, M. Urban, M.
Název práce v češtině: Nové triterpenoidy substituované aromatickými heterocykly v poloze C-2 inhibují Hedgehog signální dráhu v nádorových buňkách se zvýšenou expresí GLI1.
Název práce v angličtině: Novel C-2 aromatic heterocycle-substituted triterpenoids inhibit hedgehog signaling in GLI1 overexpression cancer cells
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: triterpeny, rakovina, hedgehog signalizace, gli1 transkripční faktor
Klíčová slova v angličtině: triterpenoids, cancer, hedgehog signaling, Gli1 transcription factor
Abstrakt česky: Hedgehog (Hh) signální dráha sehrává klíčovou roli v embryonálním vývoji obratlovců, růstu tkání a vzniku nádorů. Aktivace Hh signální dráhy v různých lidských nádorech vedou ke GLI-mediované transkripci a rozvoji nádoru. Na základě předběžného screeningu velké knihovny známých triterpenů s zajímavou inhibiční aktivitou proti Hh jsme navrhli a syntetizovali novou řadu triterpenoidních analogů s aromatickými heterocyklickými substituenty na pozici C-2, abychom zvýšili jejich inhibici Hh signální dráhy. V rámci studie jsme vyhodnotili účinek patnácti syntetizovaných triterpenoidů na buněčný růst a aktivitu Hh signální dráhy v relevantních nádorových buněčných liniích. Mezi těmito látkami ukázaly dva deriváty, 11a a 11b, které obsahují furánový okruh na pozici C-2, silné inhibiční účinky na růst a vyvolaly buněčnou smrt v liniích nádorových buněk nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) a nádoru prostaty s hyperaktivovanou Hh signální dráhou. Navíc tyto látky výrazně snížily GLI-mediovanou transkripci v buněčných reportérových testech. Podrobné imunoblotové analýzy prokázaly, že látky 11a a 11b snížily expresi endogenního GLI1 proteinu a jeho cílových genů spojených s nádorovým růstem a rozvojem, jako jsou Cyclin D1, N-Myc a Bcl-2 v nádorových liniích A549 a DU-145. Tyto objevy naznačují, že protiproliferativní účinky látek 11a a 11b jsou způsobeny inhibicí Hh signální dráhy a představují příslušné kandidáty pro vývoj nových protinádorových terapií cílených na nádory dependentní na Hh signalizaci.
Abstrakt anglicky: The hedgehog (Hh) signaling pathway plays an important role in vertebrate embryonic development, tissue homeostasis, and tumorigenesis. Constitutive activation of Hh signaling in various human tumors leads to GLI-mediated transcription and tumor progression. Based on the preliminary screening of a large library of known triterpenes that exhibited interesting Hh inhibitory activity, we designed and synthesized a new series of triterpenoid analogues containing aromatic heterocyclic substituents at position C-2 to enhance their interference with Hh signaling. In this study, we evaluated the effect of fifteen synthesized triterpenoids on cell proliferation and Hh pathway activity in relevant cancer cell lines. Among these compounds, two derivatives, 11a and 11b, both featuring a furan ring at position C-2, demonstrated potent inhibitory effects on proliferation and induced cell death in non-small cell lung cancer (NSCLC) and prostate cancer cell lines exhibiting hyper-activated Hh signaling. Moreover, these compounds significantly reduced GLI-mediated transcription in cell-based reporter assays. Detailed immunoblot analyses revealed that compounds 11a and 11b decreased the expression of endogenous GLI1 protein and its target genes associated with tumor progression and proliferation, such as Cyclin D1, N-Myc, and Bcl-2 in A549 and DU-145 cancer cells. These findings suggest that the anti-proliferative effects of 11a and 11b are mediated through inhibition of the Hh signaling pathway and are promising candidates for the development of new anti-cancer therapies targeting Hh-dependent tumors.
Jazyk v originále: Anglický
Název časopisu: ACS Omega
Rok: 2025
Svazek (ročník): 10
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: 10
Strana od-do: 10617-10632
Impact factor: 3.7
Q1: ne
ISSN časopisu: 2470-1343
Vydavatel: American Chemical Society
Způsob financování: 21-00902S, IGA_PrF_2024_028, LX22NPO5102
DOI: 10.1021/acsomega.4c11479