Autor: Zůvalová, I.; Vyhlídalová, B.; Ondrová, K..; Nádvorník, P.; Hrubý, J.; Illés, P.; Soural, M.; Šebela, M.; Šindlerová, L.; Kubala, L.; Mani, S.; Dvořák, Z.
Název práce v češtině: Odhalení strukturních determinantů antagonismu aryl hydrokarbonového receptoru monoterpenoidy.
Název práce v angličtině: Decoding structural determinants of aryl hydrocarbon receptor antagonism by monoterpenoids
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: Monoterpenoidy, aryl hydrokarbonový, Terapeutické cílení allosterická inhibice, receptor,
Klíčová slova v angličtině: Monoterpenoids, Aryl hydrocarbon receptor, Allosteric binding, Therapeutic targeting
Abstrakt česky: Monocyklické monoterpenoidy karvony byly nedávno identifikovány jako atypické negativní alosterické modulátory arylového uhlovodíkového receptoru (AhR). V této práci jsme provedli screening aktivity antagonisty AhR u 100 přírodních a syntetických monoterpenoidů a jejich analogů. Pomocí přístupu SAR byly přiřazeny strukturní determinanty aktivity antagonisty AhR, včetně přítomnosti/polohy Cdvojné vazbyO, planarity a C3/C5-alkylace. Použitím pyramidálních výběrových kritérií, včetně nepřítomnosti reziduální agonistické aktivity, žádné cytotoxicity, silné antagonistické potence a panantagonismu proti různým agonistům AhR, jsme destilovali čtyři hlavní antagonisty AhR (karvakrol, o-kresol, 3-methyl-S-karvon, EN-2). Zatímco 3-methyl-S-karvon a EN-2 byly nekompetitivní pan-antagonisté AhR, karvakrol a o-kresol byly ligandově selektivní antagonisté AhR působící nejasným mechanismem. Podrobně jsme charakterizovali účinky sloučenin olova na buněčné funkce AhR, včetně jaderné translokace AhR, dimerizace AhR s ARNT a exprese AhR-regulovaných genů. Jako důkaz koncepce byly zkoumány účinky monoterpenoidů v myších makrofázích.
Abstrakt anglicky: Monocyclic monoterpenoids carvones have been recently identified as atypical negative allosteric modulators of aryl hydrocarbon receptor (AhR). In the current work, we performed AhR antagonist activity screening of 100 natural and synthetic monoterpenoids, and their analogues. Using SAR approach, structural determinants of AhR antagonist activity were assigned, including Cdouble bondO presence/position, planarity, and C3/C5-alkylation. Applying pyramidal selection criteria, including absence of residual agonist activity, no cytotoxicity, strong antagonist potency, and pan-antagonism against diverse AhR agonists, we distilled four lead AhR antagonists (carvacrol, o-cresol, 3-methyl-S-carvone, EN-2). Whereas 3-methyl-S-carvone and EN-2 were non-competitive AhR pan-antagonists, carvacrol and o-cresol were ligand-selective AhR antagonists acting by unclear mechanism. We characterized in detail the effects of lead compounds at cellular functions of AhR, including AhR nuclear translocation, AhR dimerization with ARNT, and the expression of AhR-regulated genes. As a proof of concept, effects of monoterpenoids in the murine macrophages were investigated.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: Bioorg. Chem.
Rok: 2025
Svazek (ročník): –
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: –
Strana od-do: 108265
Impact factor: 4.5
Q1: ano

ISSN časopisu: 0045-2068
Vydavatel: Elsevier
Způsob financování: 23-04662S, PrF-2024–010
DOI: doi.org/10.1016/j.bioorg.2025.108265