Autor: Aseel Kashkush, Judith Furth-Lavi, Jiri Hodon, Raphael I. Benhamou
Název práce v češtině: PROTAC a molekulární lepidla degradující onkogenní RNA vazebný protein Lin28
Název práce v angličtině: PROTAC and Molecular Glue Degraders of the Oncogenic RNA Binding Protein Lin28
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: mikroRNA, molekulární lepidlo, PROTAC, RNA vazebný protein (RBP), cílená degradace
Klíčová slova v angličtině: microRNA, molecular glue, PROTAC, RNA binding protein (RBP), targeteddegradation
Abstrakt česky: Interakce mezi proteiny a RNA je klíčová pro regulaci genové exprese, jejíž poruchy jsou často spojeny s nemocemi, jako je rakovina. RNA-vazebný protein (RBP) Lin28 inhibuje nádorový supresor mikroRNA (miRNA) let-7, což z něj činí významný onkogenní faktor při progresi nádorů a metastazování. V této studii je použita malá molekula, která váže Lin28 a blokuje jeho inhibici let-7. Pro zvýšení účinnosti je inhibitor přeměněn na degradéry pomocí dvou degradačních přístupů: Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC) a molekulární lepidlo. Je vyvinuta řada bifunkčních molekul PROTAC a molekulárních lepidel schopných degradovat Lin28 v buňkách. obě strategie významně snižují nadměrnou expresi Lin28 a zmírňují fenotypy nádorových buněk. Zejména přístup s molekulárním lepidlem vykazuje výjimečnou účinnost a v několika ohledech překonává PROTAC. Tento výsledek podtrhuje vyšší účinnost přístupu molekulárního lepidla pro cílenou degradaci Lin28 a zdůrazňuje jeho potenciál pro řešení přidružených onemocnění pomocí malých molekul. Inovativní strategie malých molekul, jako je technologie molekulárního lepidla a PROTAC pro cílenou degradaci RBP, slibují otevření nových možností v oblasti modulace RNA a řešení souvisejících onemocnění.
Abstrakt anglicky: The interaction between proteins and RNA is crucial for regulating gene expression, with dysregulation often linked to diseases such as cancer. The RNA-binding protein (RBP) Lin28 inhibits the tumor suppressor microRNA (miRNA) let-7, making it a significant oncogenic factor in tumor progression and metastasis. In this study, a small molecule is used that binds Lin28 and blocks its inhibition of let-7. To enhance its efficay, the inhibitor is transformed into degraders via two degradation approaches: Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC) and molecular glue. A series of PROTAC bifunctional molecules and molecular glues capable of degrading Lin28 in cells.is developed Both strategies significantly reduce overexpressed Lin28 and alleviate cancer cellular phenotypes. Notably, the molecular glue approach demonstrates exceptional potency, surpassing PROTAC in several aspects. This outcome underscores the superior efficiency of the molecular glue approach for targeted Lin28 degradation and highlights its potential for addressing associated diseases with small molecules. Innovative small molecule strategies such as molecular glue and PROTAC technology for targeted RBP degradation, hold promise for opening new avenues in RNA modulation and addressing related diseases.
Jazyk v originále: AJ
Název časopisu: Macromolecular bioscience
Rok: 2024
Svazek (ročník): 24
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: –
Strana od-do: –
Impact factor: 4.4
Q1: ne

ISSN časopisu: –
Vydavatel: –
Způsob financování: XCELES, ID Project No. LX22NPO5102
DOI: https://doi.org/10.1002/mabi.202400427