Autor: Urban, M.; Hodoň, J.; Frydrych, I.; Ligasová, A.; Koberna, K.; Džubák, P.; Hajdúch, M.
Název práce v češtině: Mechanizmus účinku cytotoxických heterocyklických triterpenoidů
Název práce v angličtině: Mechanism of Action of Cytotoxic Heterocyclic Triterpenoids
Klíčová slova v češtině: Triterpeny, Kyselina betulinová, Lupan, Protinádorová aktivita, Cytostatický efekt, Buněčný cyklus, ADME parametery
Klíčová slova v angličtině:Triterpenes, Betulinic acid, Lupane, Anticancer, Cytostatic, Cell cycle, ADME parameters
Abstrakt česky: Pentacyklické triterpenoidy jsou přírodní sloučeniny, které mají často selektivní cytotoxicitu vůči nádorovým buňkám.1 Pyridin a pyrazin 1a, 1b měly vysokou cytotoxicitu s IC50 0,5 – 1,5 µM u leukemických buněčných linií (CCRF-CEM, K-562).2 Navíc měly také významnou aktivitu u buněk rezistentních na daunorubicin a taxol (CEM-DNR, K562-TAX), což z nich činí slibnou alternativu pro léčbu rezistentních leukemií.2
V tomto projektu jsme pátrali po mechanismu účinku nejslibnějších sloučenin. Studie buněčného cyklu, Western blot analýza apoptotických proteinů a proteinů souvisejících s buněčným cyklem a následná vizualizace buněčného poškození pomocí fluorescenční a elektronové mikroskopie prokázaly, že 1a a 1b spouštějí apoptózu prostřednictvím mitochondriální dráhy.2 Zajímavé je, že obě sloučeniny se přednostně hromadí v rezistentních buňkách, ačkoli příčina toho musí být ještě odhalena. Nepříznivé farmakologické parametry mateřských sloučenin nás motivovaly k přípravě dvou sad proléčiv (např. 2, 3). Tím se nejen zlepšily farmakologické parametry, ale proléčiva typu medoxomilu 3 nás překvapila extrémně selektivní cytotoxicitou v buňkách K-562 s IC50 26 – 43 nM, což z nich činí nejsilnější sloučeniny, které jsme kdy našli.2
Budou ukázány nové metody zkoumání mechanismu účinku aktivních triterpenů, syntetický přístup a budoucí cíle.
Abstrakt anglicky: Pentacyclic triterpenoids are natural compounds that often have selective cytotoxicity against cancer cells.1 Pyridine and pyrazine 1a, 1b had high cytotoxicity with IC50 0.5 – 1.5 µM in leukemic cell lines (CCRF-CEM, K-562).2 Moreover, they also had significant activity in daunorubicin and taxol resistant cells (CEM-DNR, K562-TAX) which makes them promising alternatives for the treatment of resistant leukemias.2
In this project, we searched for the mechanism of action of the most promising compounds. Cell cycle studies, Western blot analysis of apoptotic and cell cycle – related proteins followed by the visualization of the cellular damage by fluorescent and electron microscopy proved that 1a and 1b trigger apoptosis via mitochondrial pathway.2 Curiously, both compounds accumulate preferentially in the resistant cells, although the reason for that has to be uncovered yet. Unfavorable pharmacological parameters of the parent compounds motivated us to prepare two sets of prodrugs (e.g. 2, 3). This not only improved the pharmacological parameters but medoxomil-type prodrugs 3 surprised us by an extreme selective cytotoxicity in K-562 cells with IC50 26 – 43 nM which makes them the most potent compounds that we ever found.2
New methods for investigating the mechanism of action of active triterpenes will be shown as well as the synthetic approach and future goals.
Jazyk v originále: Anglický
Publikace abstraktu: Sborník 122/138
Forma prezentace: poster
Název konference: 58th Advances in Organic, Bioorganic and Pharmaceutical Chemistry „Liblice 2024“
Místo konání: Špindlerův Mlýn (ČR)
Datum konání: November 7-9
Rok konání: 2024
Způsob financování: LX22NPO5102, IGA_PrF_2024_028, 21-00902S