Autor: Chasák, J.; Oorts, L.; Cos, P.; Brulíková, L.*
Název práce v češtině: Squaramidy jako inhibitory mykobakteriální ATP synthasy: syntéza, biologická evaluace a mechanismus účinku
Název práce v angličtině: Squaramides as Mycobacterial ATP synthase Inhibitors: Synthetic Pathways, Biological Evaluation & Mechanism of Action
Klíčová slova v češtině: squaramidy, tuberkulóza, rezistence
Klíčová slova v angličtině:squaramides, tuberculosis, resistance
Abstrakt česky: Tuberkulóza, infekční onemocnění způsobené bakterií Mycobacterium tuberculosis, zůstává celosvětovým zdravotním problémem. Navzdory úsilí o prevenci zůstává tuberkulóza hrozivou hrozbou. Proto existuje naléhavá poptávka po inovativních chemických strukturách vykazujících mimořádnou antimykobakteriální aktivitu a působících novými mechanismy účinku. V rámci řešení tohoto problému jsme se zaměřili na skvaramidy, inhibitory mykobakteriální ATP syntázy.
V průběhu let jsme syntetizovali více než 80 derivátů skvaramidů a hodnotili jejich biologickou aktivitu in vitro. (Chasák et al.: Bioorg. Med. Chem. (2023), 95.) Tato rozmanitá knihovna sloučenin nám umožnila metodicky analyzovat strukturní charakteristiky přispívající k jejich účinnosti. Provedené dokovací studie nám navíc umožnily tyto strukturní poznatky racionalizovat. Pozoruhodné je, že jsme experimentálně určili vazebné místo skvaramidů na mykobakteriální ATP syntáze, konkrétně jsme identifikovali jejich interakci s podjednotkou a enzymu (obr. 1). Zásadní v kontextu tohoto určení byla skutečnost, že vazebné místo skvaramidů se liší od vazebného místa bedaquilinu (BDQ), prvního schváleného inhibitoru mykobakteriální ATP syntázy. V důsledku toho vykazují skvaramidy aktivitu i proti kmenům M. tuberculosis rezistentním vůči BDQ. Znalost aktivního místa a interakcí v něm nám pomohla provádět návrh molekul efektivním a racionálním způsobem.
Syntéza těchto systematicky navržených sérií nových sloučenin však představovala několik výzev vzhledem k jejich strukturní složitosti. Navíc bylo nutné začlenit aromatické substituenty nezbytné pro jejich biologickou aktivitu. Proto jsme navrhli různé syntetické strategie. Konkrétně jsme využili přístupy zahrnující reakce Friedelova-Craftsova typu, reakce s organolithnými solemi a nakonec i Liebeskindovy-Sroglovy křížové spojovací reakce.
Abstrakt anglicky: Tuberculosis, an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis, remains a global health concern. Despite prevention efforts, TB remains a formidable threat. Hence, there is an urgent demand for innovative chemical structures exhibiting extraordinary antimycobacterial activity and acting by new mechanisms of action. To approach this problem, we focused on squaramides, inhibitors of mycobacterial ATP synthase.
Over the years, we synthesized over 80 squaramide derivatives and assessed their in vitro biological activity. (Chasák et al.: Bioorg. Med. Chem. (2023), 95.) This diverse compound library allowed us to methodically analyze the structural characteristics contributing to their effectiveness. Furthermore, performed docking studies enabled us to rationalize these structural findings. Notably, we experimentally determined the binding site of squaramides on the mycobacterial ATP synthase, specifically identifying their interaction with subunit a of the enzyme (Fig. 1). Crucial in the context of this determination was the fact that the binding site of squaramides differs from that of bedaquiline (BDQ), the first approved inhibitor of mycobacterial ATP synthase. Consequently, squaramides exhibit activity even against BDQ-resistant strains of M. tuberculosis. Knowledge of the active site and the interactions therein has helped us to conduct the design of molecules in an efficient and rational manner.
However, synthesizing these systematically designed series of new compounds posed several challenges due to their structural complexity. Additionally, incorporating the aromatic substituents essential for their biological activity was necessary. Consequently, we proposed various synthetic strategies. Specifically, we utilized approaches involving Friedel-Crafts-type reactions, reactions with organolithium salts, and ultimately, Liebeskind-Srogl cross-coupling reactions.
Jazyk v originále: angličtina
Publikace abstraktu: OC15
Forma prezentace: oral communication
Název konference: 20th Blue Danube Symposium on Heterocycles in Chemistry
Místo konání: Prague
Datum konání: August 25-28
Rok konání: 2024
Způsob financování: IGA_PrF_2022_022, IGA_PrF_2023_020, IGA_PrF_2024_028, JG_2019_002