Autor: Chasak, J.; Cos, P; Bruliková, L.*
Název práce v češtině: Nový syntetický přístup využívající Liebeskind-Šrogl couplingu pro přípravu squaramidů s antituberkulotickou aktivitou
Název práce v angličtině: New Synthetic Approach Employing Liebeskind-Srogl Coupling for Synthesis of Squamides with Potential Antituberculosis Activity
Klíčová slova v češtině: tuberkulóza, squaramidy, ATP synthasa, Liebeskind-Srogl coupling
Klíčová slova v angličtině:tuberculosis, squaramides, ATP synthase, Liebeskind-Šroglův coupling
Abstrakt česky: Tuberkulóza (TB), infekční onemocnění způsobené bakterií Mycobacterium tuberculosis. I přes rozsáhlou prevenci v uplynulých letech tuberkulóza stále zůstává závažným globálním problémem. Z tohoto důvodu jsou nové neprobádané chemické struktury s mimořádnou antimykobakteriální aktivitou a novými mechanismy účinku velmi žádané. S těmito fakty na mysli jsme se začali zabývat squaramidy jako potenciálními inhibitory mykobakteriální ATP synthasy. Naše dlouhodobé úsilí odhalilo, že arylový substituent vázaná na centrálním skeletu kyseliny squarové je kritický pro vysokou antimykobakteriální aktivitu (Obr. 1, struktura 3). Na základě tohoto faktu jsme navrhli sérii různě substituovaných arylových squaramidů 3 a začali jsme se zabývat možnostmi zavedení arylového substituentu na centrální skelet. Po několika optimalizacích jsme se rozhodli pro tento záměr využít Liebeskind-Šroglovu reakci. Liebeskind-Šroglova reakce je kovem katalyzovaná cross-couplingová reakce thioesterů s boronovými kyselinami. Thioester jako elektrofilní reakční partner umožňuje vyhnout se konvenčním cross-couplingovým odstupujícím skupinám (halogeny, trifláty, tosyláty, atd.), které jsou nestabilní. Z tohoto důvodu je Liebeskind-Šroglova reakce vhodná pro náš záměr. Podle vyvinuté metodologie se nám podařilo připravit sérii 26 různě substituovaných arylem substituovaných squaramidů 3, a to jak s elektronově aktivovanými, tak i elektronově deaktivovanými substituenty. Všechny připravené deriváty 3 byly testovány na své antimykobakteriální účinky. Některé z testovaných sloučenin vykázaly slibné hodnoty MIC.
Abstrakt anglicky: Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused by the pathogen Mycobacterium tuberculosis. Despite extensive prevention in recent years, TB still represents a dramatic health issue with a global impact. Therefore, new chemical scaffolds with extraordinary antimycobacterial activity and new mechanisms of action are highly desired. We started dealing with squaramides as new mycobacterial ATP synthase inhibitors with these in mind. Our long-term investigation of squaramides revealed that an aryl substituent attached to the central squaric acid skeleton is necessary for the high antimycobacterial activity (Fig. 1, comp. 3). Based on this fact, we have designed a library of variously substituted aryl squaramides 3 and started investigating possibilities of introducing the aryl substituent to the squaric acid scaffold. After several optimizations, we decided to form a C-C bond employing the Liebeskind-Srogl reaction. The Liebeskind-Srogl reaction is an unprecedented transition-metal-catalyzed cross-coupling of thioesters with boronic acids. Thioester as an electrophilic reaction partner allows avoiding of conventional cross-coupling leaving groups (halogens, triflates, tosylates, etc.) which are very unstable. For these reasons, the Liebeskind-Srogl reaction is a useful method for our purpose. According to the developed methodology, we prepared a series containing 26 aryl-substituted squaramides 3 with both electron-donating and electron-withdrawing groups. All the prepared derivatives 3 were tested for their antimycobacterial activities. Some of them exhibited promising MIC values.
Jazyk v originále: angličtina
Publikace abstraktu: sborník, OC2
Forma prezentace: přednáška
Název konference: Liblice 2023
Místo konání: Špindlerův mlýn
Datum konání: November 9 – 11
Rok konání: 2023
Způsob financování: IGA_PrF_2022_022, IGA_PrF_2023_020, JG_2019_002