Autor: Kazakova, A.; Frydrych, I.; Jakubcová, N; Pokorný. J.; Lišková, B.; Gurská, S.; Džubák, P.; Hajdúch, M.; Urban, M.
Název práce v češtině: Nové triterpenoidní pyrony, ftalimidy a ftaláty jsou selektivně cytotoxické u nádorových buněk CCRF-CEM – syntéza, účinnost a mitochondriální mechanismus účinku
Název práce v angličtině: Novel triterpenoid pyrones, phthalimides and phthalates are selectively cytotoxic in CCRF-CEM cancer cells – Synthesis, potency, and mitochondrial mechanism of action
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: Triterpen, Heterocyklus, Pyron, Ftalimid, Ftalát, Cytotoxicita, Apoptóza, Rakovina, Farmakologie, Mitochondrie
Klíčová slova v angličtině: Triterpene, Heterocycle, Pyrone, Phthalimide, Phthalate, Cytotoxicity, Apoptosis, Cancer, Pharmacology, Mitochondria
Abstrakt česky: Byla syntetizována řada triterpenoidních pyronů, které byly následně modifikovány tak, aby do triterpenoidního skeletu byly zavedeny ftalimidové nebo ftalátové části. Tyto sloučeniny byly podrobeny in vitro screeningu cytotoxicity, který odhalil, že podskupina šesti sloučenin vykazuje silnou aktivitu s hodnotami IC50 v nízkém mikromolárním rozmezí. Další biologická hodnocení, včetně experimentu s barvením Annexinem V a propidium jodidem, ukázala, že všechny sloučeniny vyvolávají selektivní apoptózu v nádorových buňkách. Měření mitochondriálního potenciálu, analýza buněčného cyklu a exprese pro- a anti-apoptotických proteinů potvrdily, že apoptóza byla zprostředkována mitochondriální cestou. Tato zjištění byla dále podpořena studiemi modulace buněčného cyklu a syntézy DNA/RNA, které ukázaly významné zvýšení akumulace buněk ve fázi G0/G1 a výrazné snížení počtu buněk ve fázi S spolu s podstatnou inhibicí syntézy DNA. Aktivace kaspázy-3 a štěpení PARP spolu se snížením exprese proteinů Bcl-2 a Bcl-XL podtrhly indukci apoptózy mitochondriální cestou. Vzhledem k jejich vysoké aktivitě a výraznému účinku na funkci mitochondrií byly pro další vývoj vybrány trifluormetylpyrony 1f a 2f a dihydrofthalimid 2h byly vybrány pro další vývoj.
Abstrakt anglicky: A series of triterpenoid pyrones was synthesized and subsequently modified to introduce phthalimide or phthalate moieties into the triterpenoid skeleton. These compounds underwent in vitro cytotoxicity screening, revealing that a subset of six compounds exhibited potent activity, with IC50 values in the low micromolar range. Further biological evaluations, including Annexin V and propidium iodide staining experiment revealed, that all compounds induce selective apoptosis in cancer cells. Measurements of mitochondrial potential, cell cycle analysis, and the expression of pro- and anti-apoptotic proteins confirmed, that apoptosis was mediated via the mitochondrial pathway. These findings were further supported by cell cycle modulation and DNA/RNA synthesis studies, which indicated a significant increase in cell accumulation in the G0/G1 phase and a marked reduction in S-phase cells, alongside a substantial inhibition of DNA synthesis. The activation of caspase-3 and the cleavage of PARP, coupled with a decrease in the expression of Bcl-2 and Bcl-XL proteins, underscored the induction of apoptosis through the mitochondrial pathway. Given their high activity and pronounced effect on mitochondria function, trifluoromethyl pyrones 1f and 2f, and dihydrophthalimide 2h have been selected for further development.
Jazyk v originále: Anglický
Název časopisu: Eur. J. Med. Chem.
Rok: 2024
Svazek (ročník): 269
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: N/A
Strana od-do: 116336
Impact factor: 6.7
Q1: ne

ISSN časopisu: 0223-5234
Vydavatel: Elsevier
Způsob financování: 21-00902S; EXCELES – ID Project No. LX22NPO5102; CZ-OPENSCREEN – LM2023052; EATRIS-CZ – LM2023053, IGA_LF_2023_025.
DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116336