Autor: Jessica Iegre, ‡ Sona Krajcovicova, ‡ Anders Gunnarsson, Lisa Wissler, Helena Käck, Anna Luchniak, Stefan Tångefjord, Frank Narjes and David R. Spring
Název práce v češtině: Cyklický peptid aktivní v buňce zaměřený na interakci proteinů Nrf2/Keap1
Název práce v angličtině: A cell-active cyclic peptide targeting the Nrf2/Keap1 protein–protein interaction
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: buněčně aktivní peptidy, sponkování peptidu, interakce NRF2/KEAP1
Klíčová slova v angličtině: cell-active peptides, peptide stapling, NRF2/KEAP1 interaction
Abstrakt česky: Rozbití interakce protein-protein (PPI) mezi Nrf2 a Keap1 představuje atraktivní strategii pro potlačení oxidačního stresu, který charakterizuje různá závažná onemocnění. Peptidy představují doplňkový přístup k malým molekulám pro inhibici této terapeuticky důležité PPI. Nicméně kvůli své polaritě a negativní čisté náboji, který je nutný pro vázání na Keap1, peptidy dosud hlášené vykazují buď střední mikromolární aktivitu, nebo jsou neaktivní v buňkách. Zde představujeme dvousložkovou strategii zasunutí peptidu, která umožňuje rychlý přístup k různým omezeným a funkcionalizovaným peptidům, které cílí na Nrf2/Keap1 PPI. Nejnadějnější peptid, P8-H obsahující mastnou kyselinu, se váže na Keap1 s nanomolární afinitou a efektivně indukuje transkripci ARE genů v lidské plicní epitelové buňce při submikromolární koncentraci. Navíc krystalografie peptidu ve složité s Keap1 poskytla rentgenovou strukturu vysokého rozlišení, přispívající do nástrojové sady struktur dostupných pro vývoj buněčně permeabilních peptidomimetických inhibitorů.
Abstrakt anglicky: The disruption of the protein–protein interaction (PPI) between Nrf2 and Keap1 is an attractive strategy to counteract the oxidative stress that characterises a variety of severe diseases. Peptides represent a complementary approach to small molecules for the inhibition of this therapeutically important PPI. However, due to their polar nature and the negative net charge required for binding to Keap1, the peptides reported to date exhibit either mid-micromolar activity or are inactive in cells. Herein, we present a two-component peptide stapling strategy to rapidly access a variety of constrained and functionalised peptides that target the Nrf2/Keap1 PPI. The most promising peptide, P8-H containing a fatty acid tag, binds to Keap1 with nanomolar affinity and is effective at inducing transcription of ARE genes in a human lung epithelial cell line at sub-micromolar concentration. Furthermore, crystallography of the peptide in complex with Keap1 yielded a high resolution X-ray structure, adding to the toolbox of structures available to develop cell-permeable peptidomimetic inhibitors.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: Chem. Sci.
Rok: 2023
Svazek (ročník): 14
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: –
Strana od-do: 10800-10805
Impact factor: 8.4
Q1: ano

ISSN časopisu: –
Vydavatel: RSC
Způsob financování: Nadace Experientia 2021, GA CR 22-07138O
DOI: 10.1039/D3SC04083F