Autor: Hodoň, J.; Frydrych, I.; Lišková, B.; Das, V.; Ligasová, A.; Koberna, K.; Džubák, P.; Hajdúch, M.,;Urban, M.
Název práce v češtině: Triterpenoidní pyridiny a pyraziny jako potenciální protinádorové látky
Název práce v angličtině: Triterpenoid pyridines and pyrazines as potential anticancer agents
Klíčová slova v češtině: Triterpeny, Kyselina betulinová, Lupan, Protinádorová aktivita, Cytostatický efekt, Mikroskopie, Buněčný cyklus, ADME parametery
Klíčová slova v angličtině:Triterpenes, Betulinic acid, Lupane, Anticancer, Cytostatic, Cell cycle, ADME parameters, Microscopy
Abstrakt česky: Triterpenoidy jsou přírodní sloučeniny s různými biologickými aktivitami. Naše výzkumná skupina se zaměřuje především na jejich cytotoxicitu. Triterpenoidní pyridiny a pyraziny, jako jsou 1a a 1b, měly vysokou cytotoxicitu IC50 0,5 – 1,5 µM u leukemických buněčných linií (CCRF-CEM, K-562) [2] Kromě toho měly vyšší aktivitu proti buňkám rezistentním na daunorubicin a taxol (CEM-DNR, K562-TAX), což z nich činí slibnou alternativu pro léčbu rezistentních leukemií.
Nejprve jsme zkoumali mechanismus účinku nejzajímavějších sloučenin. Studie buněčného cyklu, Western blot analýza apoptózy a proteinů souvisejících s buněčným cyklem v kombinaci s vizualizací buněčného poškození pomocí fluorescenční a elektronové mikroskopie prokázaly, že 1a a 1b spouštějí apoptózu intrinsickou cestou. Zjistili jsme, že se sloučeniny přednostně hromadí v rezistentních buňkách, i když důvod tohoto jevu je třeba ještě odhalit. Nepříznivé farmakologické parametry mateřských sloučenin nás motivovaly k přípravě dvou sad proléčiv (např. 2, 3). Tím se zlepšily farmakologické parametry a navíc nás proléčiva typu medoxomilu 3 překvapila extrémně selektivní cytotoxicitou vůči buňkám K-562 s IC50 26 – 43 nM.
Abstrakt anglicky: Triterpenoids are natural compounds with various biological activities. Our research group is mostly focused on their cytotoxicity. Triterpenoid pyridines and pyrazines, such as 1a and 1b had high cytotoxicity of IC50 0.5 – 1.5 µM in leukemic cell lines (CCRF-CEM, K-562).[2] In addition, they had higher activity against daunorubicin and taxol resistant cells (CEM-DNR, K562-TAX) which makes them promising alternatives for the treatment of resistant leukemias.
First of all, we investigated the mechanism of action of the most interesting compounds. Cell cycle studies, Western blot analysis of apoptosis and cell cycle – related proteins combined with the visualization of the cellular damage using fluorescent and electron microscopy proved that 1a and 1b trigger apoptosis via intrinsic pathway. We found, that the compounds accumulate preferentially in the resistant cells, although the reason for that has to be uncovered yet. Unfavorable pharmacological parameters of the parent compounds motivated us to prepare two sets of prodrugs (e.g. 2, 3). This improved the pharmacological parameters and in addition, medoxomil-type prodrugs 3 surprised us by an extreme selective cytotoxicity against K-562 cells with IC50 26 – 43 nM.
Jazyk v originále: Anglický
Publikace abstraktu: Sborník, 65/263
Forma prezentace: přednáška
Název konference: 31 International Symposium on the Chemistry of Natural Products 11 International Congress on Biodiversity
Místo konání: Napoli (Itálie)
Datum konání: October 15-19
Rok konání: 2023
Způsob financování: LX22NPO5102, 21-00902S