Autor: Urban, M.; Hodoň, J.; Frydrych, I.; Koberna, K.; Ligasová, A.; Mašek, V.; Lišková, B.; Ranc, V.
Název práce v češtině: Heterocyklické analogy lupanových triterpenoidů selektivně spouštějí apoptózu v nádorových buňkách
Název práce v angličtině: Heterocyclic analogues of lupane triterpenoids trigger apoptosis selectively in cancer cells
Klíčová slova v češtině: Triterpeny, Kyselina betulinová, Lupan, Protinádorová aktivita, Cytostatický efekt, Suzuki-Myiaura coupling, Buněčný cyklus, ADME parametery
Klíčová slova v angličtině:Triterpenes, Betulinic acid, Lupane, Anticancer, Cytostatic, Suzuki-Myiaura coupling, Cell cycle, ADME parameters
Abstrakt česky: Lupanové triterpenoidy jsou přírodní sloučeniny s jedinečnou biologickou aktivitou. Připravili jsme triterpenoidní analogy pyridinu a pyrazinu (obecný vzorec 1), které jsou vysoce a selektivně cytotoxické u různých nádorových buněk. Některé z nich jsou cytotoxičtější u leukemických buněk rezistentních na daunorubicin nebo paklitaxel, což je činí zajímavými pro vývoj protinádorového léčiva využitelného k léčbě rezistentní leukémie.
Abychom lépe pochopili mechanismus jejich účinku, analyzovali jsme buněčný cyklus a expresi pro- a anti-apoptotických proteinů v buňkách léčených deriváty 1 a prokázali jsme, že spouštějí apoptózu intrinsickou cestou. 3 Fluorescenční mikroskopie a kolokační experimenty ukázaly akumulaci značené molekuly 1 v mitochondriích, což bylo prokázáno Ramanovou konfokální mikroskopií deuterovaného analogu 1. Deuterium by nemělo narušovat biologickou aktivitu mateřských sloučenin, jak se očekává u mnohem větších fluorescenčních značek. V neposlední řadě byl vliv sloučeniny 1 na mitochondrie vizualizován pomocí elektronové mikroskopie. 3 Optimalizace farmakologických parametrů 1 vedla ke vzniku medoxomilových proléčiv 2 s IC50 26-43 nM v buňkách K-562, což z nich činí dosud nejaktivnější sloučeniny z našeho výzkumu. Budou diskutovány vztahy mezi strukturou a aktivitou a srovnání všech vizualizačních technik.
Abstrakt anglicky: Lupane triterpenoids are natural compounds with unique biological activities. We prepared triterpenoid analogues of pyridine and pyrazine (general formula 1) that are highly and selectively cytotoxic in various cancer cells. Some of them are more cytotoxic in leukemic cells resistant to daunorubicin or paclitaxel, which makes them interesting for the development of anti-cancer drug usable for the treatment of resistant leukemia.
To better understand their mechanism of action, we analyzed cell cycle and expression of the pro- and anti-apoptotic proteins in cells treated with derivatives 1 and proved that they trigger apoptosis via intrinsic pathway. 3 Fluorescent microscopy and co-localization experiments showed the accumulation of labelled molecule 1 in mitochondria that was proved by Raman confocal microscopy of deuterated analogue of 1. Deuterium should not interfere with the biological activity of the parent compounds as expected in much large fluorescent tags. Last, not least, the impact of compound 1 on mitochondria was visualized using electron microscopy. 3 The optimization of the pharmacological parameters of 1 led to medoxomil prodrugs 2 with IC50 of 26-43 nM in K-562 cells, which makes them the most active compounds from our research to date. Structure-activity relationships and comparison of all visualization techniques will be discussed.
Jazyk v originále: Anglický
Publikace abstraktu: Sborník, 36/87
Forma prezentace: přednáška
Název konference: Czech Annual Cancer Research Meeting
Místo konání: Olomouc (Czech Republic)
Datum konání: November 20-22
Rok konání: 2023
Způsob financování: LX22NPO5102