Autor: Chasák, J.; Brulíková, L.
Název práce v češtině: Syntéza nových derivátů kyseliny squarové s potenciální antituberkulotickou aktivitou pomocí Liebeskind-Šroglova couplingu
Název práce v angličtině: Synthesis of New Squaric Acid Derivatives with Potential Antituberculosis Activity via Liebeskind-Srogl coupling
Klíčová slova v češtině: tuberkulóza, squaramidy, ATP synthasa, Liebeskind-Srogl coupling
Klíčová slova v angličtině:tuberculosis, squaramides, ATP synthase, Liebeskind-Srogl coupling
Abstrakt česky: Tuberkulóza (TB), infekční onemocnění způsobené bakterií Mycobacterium tuberculosis, zůstává globálním problémem, zapříčiňujícím v průměru 1,3-1,5 milionu úmrtí ročně. Z tohoto důvodu jsou nové neprobádané chemické struktury s mimořádnou antimykobakteriální aktivitou a novými mechanismy účinku velmi žádané. Na základě nedávno publikované práce autorů Tantry a kol. z roku 2017 jsme se v tomto ohledu začali zabývat squaramidy 1, deriváty kyseliny squarové, jako potencionálními inhibitory mykobakteriální ATP synthasy. Z prvotních screeningů našich sloučenin vyplynulo, že arylový substituent přímo vázaný na centrální skelet kyseliny squarové je nutný pro aktivitu sloučeninu. S touto znalostí jsme navrhli knihovnu různě substituovaných arylových squaramidů a začali jsme se zabývat možnostmi tvorby nové C-C vazby mezi centrálním cyklem kyseliny squarové a arylovým substituentem. Některé z navržených derivátů se podařilo úspěšně připravit pomocí již publikovaného syntetického postupu využívajícího reakci Friedel-Craftsova typu, nicméně pro některé z navržených cílových sloučenin tato metodologie nebyla vyhovující. Po mnoha neúspěšných pokusech a provedení Suzuki nebo Negishi couplingu na squaramidových derivátech jsme nakonec začali s implementací Liebeskind-Šroglovy cross-couplingové reakce. Liebeskind-Šroglův coupling vystupuje z řady zmíněných couplingový reakcí. Je to kvůli jeho jedinečnému reakčnímu mechanismu. Tento fakt je zároveň důvodem, proč je tato reakce vhodná pro squaramidy – díky tomu je totiž možné vyhnout přílišné nukleofilitě reaktantů, a tedy nežádoucí reaktivitě, a nestabilitě některých intermediátů s konvenčními cross-couplingovými odstupujícími skupinami (halogeny, trifláty, tosyláty, atd.). Podle vyvinutého syntetické metodologie zahrnující Liebeskind-Šroglův coupling se nám úspěšně podařilo připravit sérii obsahující 26 aryl-substituovaných finální squaramidů, a to jak s elektron aktivovanými, tak i deaktivovanými systémy. U všech připravených derivátů jsou aktuálně testovány jejich biologické vlastnosti.
Abstrakt anglicky: Tuberculosis (TB), an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis, remains a global health problem causing approximately 1.3-1.5 million deaths every year. Therefore, new unexplored chemical scaffolds with extraordinary antimycobacterial activity and new mechanisms of action are desired. After recent work published by Tantry et al. in 2017, we started to deal with squaramides, derivatives of squaric acid 1, as potential inhibitors of mycobacterial ATP synthase.1 After initial screening of our compounds we found out, that aryl substituent attached to the central squaric acid skeleton is necessary for the activity. Based on this fact, we have designed a library of variously substituted aryl squaramides and we started looking into the possibilities of C-C bond formation between the squaric acid skeleton and aryl substituent. Some of the suggested derivatives were successfully prepared by already published synthetic methodology using Friedel-Crafts reaction but for some derivatives this procedure was inconvenient. After many unsuccessful implementations of Suzuki or Negishi coupling on squaramides, we finally started to deal with Liebeskind-Srogl coupling. The Liebeskind-Srogl coupling stands out among the three mentioned cross-coupling reactions. It is because of its unique reaction mechanism. This fact is the reason why this reaction is suitable for the squaramides – thanks to it we can avoid excessive nucleophilicity of the reactant, and thus undesirable reactivity, and instability of some intermediates with conventional cross-coupling leaving groups (halogens, triflates, tosylates, etc.). According to the methodology including Liebeskind-Srogl coupling we prepared a serie containing 26 aryl-substituted squaramides with both electron-donating and electron-withdrawing groups. All prepared derivatives were tested for their biological properties.
Jazyk v originále: angličtina
Publikace abstraktu: sborník, P119
Forma prezentace: poster
Název konference: Drug Discovery and Selection: 57th International Conference on Medicinal Chemistry
Místo konání: Lille, France
Datum konání: July 5 – 7
Rok konání: 2023
Způsob financování: IGA_PrF_2022_022, IGA_PrF_2023_020, JG_2019_002.