Autor: Sládeková, L.; Zgarbová, E.; Vrzal, R.; Vanda, D.; Soural, M.; Jakubcová, K.; Vázquez-Gómez, G.; Vondráček, J.; Dvořák, Z.
Název práce v češtině: Zapnutí/vypnutí aktivit aryluhlovodíkového receptoru a pregnanového X receptoru chemicky modifikovanými tryptaminy
Název práce v angličtině: Switching on/off aryl hydrocarbon receptor and pregnane X receptor activities by chemically modified tryptamines
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: m ikrobiální indoly, pregnanový X receptor, arylový uhlovodíkový receptor, tryptamin
Klíčová slova v angličtině: microbial indoles, pregnane X receptor, aryl hydrocarbon receptor, tryptamine
Abstrakt česky: Mikrobiální indoly byly prokázány jako selektivní nebo duální agonisté a ligandy pregnanového X receptoru
(PXR) a aryl uhlovodíkový receptor (AhR). Nicméně strukturní determinanty selektivity mikrobiálních indolů
směrem k oběma receptorům zůstávají nepolapitelné. Zde jsme studovali účinky existujících a nově syntetizovaných derivátů
indolového mikrobiálního metabolitu tryptaminu na aktivitu receptorů AhR a PXR. Ukazujeme, že prodloužení
indolyl-3-alkanaminový řetězec, N-methylace indolu a konverze indolyl-3-alkaneaminů na oleamidy
vedlo k velkému zvýšení aktivity PXR a paralelní ztrátě aktivity AhR. Pomocí testů reportérových genů, RT PCR a TR-FRET technik jsme podrobně charakterizovali aktivaci PXR novými indolyl-3-alkanyloleamidy, 1-methyltryptaminem a 1-methyltryptamin-acetamidem. Jako důkaz konceptu jsme předvedli
protizánětlivá a epiteliální bariérová ochranná aktivita derivátů olova ve střevních buňkách Caco-2,
využívající měření exprese prozánětlivých chemokinů, genů těsného spojení, transepiteliálních
elektrický odpor TEER a test permeability dextran-FITC. Na závěr ukážeme, že jde o subtilní chemikálie
modifikace jednoduchého mikrobiálního indolového metabolitu tryptaminu, vede k podstatným změnám v AhR a PXR
agonistické aktivity.
Abstrakt anglicky: Microbial indoles have been demonstrated as selective or dual agonists and ligands of the pregnane X receptor
(PXR) and aryl hydrocarbon receptor (AhR). However, structural determinants of microbial indoles selectivity
towards both receptors remain elusive. Here, we studied the effects of existing and newly synthesized derivatives
of indole microbial metabolite tryptamine on the activity of AhR and PXR receptors. We show that the elongation
of indolyl-3-alkaneamine chain, indole N-methylation and conversion of indolyl-3-alkaneamines to oleamides
resulted in a major increase of PXR activity and in parallel loss of AhR activity. Using reporter gene assays, RTPCR and TR-FRET techniques, we have characterized in detail the activation of PXR by novel indolyl-3-alkanyloleamides, 1-methyltryptamine and 1-methyltryptamine-acetamide. As a proof of concept, we demonstrated
anti-inflammatory and epithelial barrier-protective activity of lead derivatives in intestinal Caco-2 cells,
employing the measurement of expression of pro-inflammatory chemokines, tight junction genes, trans-epithelial
electric resistance TEER, and dextran-FITC permeability assay. In conclusion, we show that a subtle chemical
modifications of simple microbial indole metabolite tryptamine, leads to substantial changes in AhR and PXR
agonist activities.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: Toxicol. Lett.
Rok: 2023
Svazek (ročník): 387
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: –
Strana od-do: 63-75
Impact factor: 3.50
Q1: ne
ISSN časopisu: 0378-4274, 1879-3169
Vydavatel: Elsevier
Způsob financování: 22-00355S, PrF-2023-008, RVO: 68081707, SECTEI/102/2022
DOI: doi.org/10.1016/j.toxlet.2023.09.012