Autor: Ondrová, K.; Zůvalová, I.; Vyhlídalová, B.; Krasulová, K.; Miková, E.; Vrzal, R.; Nádvorník, P.; Nepal, B.; Kortagere, S.; Kopečná, M.; Kopečný, D.; Šebela, M.; Rastinejad, F.; Pu, H.; Soural, M.; Rolfes, K. M.; Haarmann-Stemmann, T.; Li, H.; Mani, S.; Dvořák, Z.
Název práce v češtině: Monoterpeničtí allosteričtí antagonisté aryl hydrokarbonového receptoru chrání proti ultrafialovému poškození kůže samic myší
Název práce v angličtině: Monoterpenoid aryl hydrocarbon receptor allosteric antagonists protect against ultraviolet skin damage in female mice
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: carvon, aryl hydrokarbonový receptor
Klíčová slova v angličtině: carvone, aryl hydrocarbon receptor
Abstrakt česky: Lidský aryl uhlovodíkový receptor (AhR) je ligandem aktivovaný transkripční faktor, který je stěžejním regulátorem lidské fyziologie a patofyziologie. Dříve se předpokládalo, že allosterická inhibice AhR je neudržitelná. Tato studie
identifikovala karvony jako nekompetitivní antagonisty AhR a charakterizovala strukturální a funkční důsledky jejich vazby. Karvony nevytěsňují radioaktivně značené ligandy z vazby na AhR, ale místo toho se vážou alostericky v oblasti bHLH/PAS-A AhR. Karvony neovlivňují translokaci ligandem aktivovaného AhR do jádra, ale inhibují heterodimerizaci AhR s jeho kanonickým partnerem ARNT a následnou vazbu AhR na promotor CYP1A1. Jako důkaz konceptu demonstrujeme fyziologicky relevantní Ahr-antagonismus karvony in vivo in samice myší. Tyto látky tvoří molekulární základ pro selektivitu cílení AhR bez ohledu na typ přítomného a poskytnutého ligandu (ligandů).
možnosti léčby chorobných procesů modifikovaných AhR.
Abstrakt anglicky: The human aryl hydrocarbon receptor (AhR) is a ligand-activated transcription factor that is a pivotal regulator of human physiology and pathophysiology.Allosteric inhibition of AhR was previously thought to be untenable. Here, we
identify carvones as noncompetitive, insurmountable antagonists of AhR and characterize the structural and functional consequences of their binding. Carvones do not displace radiolabeled ligands from binding to AhR but instead
bind allosterically within the bHLH/PAS-A region of AhR. Carvones do not influence the translocation of ligand-activated AhR into the nucleus but inhibit the heterodimerization of AhR with its canonical partner ARNT and subsequent binding of AhR to the promoter of CYP1A1. As a proof of concept, we demonstrate physiologically relevant Ahr-antagonism by carvones in vivo in
female mice. These substances establish the molecular basis for selective
targeting of AhR regardless of the type of ligand(s) present and provide
opportunities for the treatment of disease processes modified by AhR.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: Nat. Commun.
Rok: 2023
Svazek (ročník): 14
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: –
Strana od-do: 2728-2743
Impact factor: 17.69
Q1: ne

ISSN časopisu: 2041-1723
Vydavatel: Nature Portfolio
Způsob financování: NV19-05- 00220, 23-04662S, MCB210021P,
DOI: 10.1038/s41467-023-38478-6