Autor: Zhang, H.X.; Daněk, O.; Makarov, D.; Rádl, S.; Kim, D.; Ledvinka, J.; Vychodilová, K.; Hlaváč, J.; Lefebre, J.; Denis, M.; Rademacher, C.; Ménová, P.
Název práce v češtině: Drug-like inhibitory DC-SIGN založené na chinolonovém skeletu
Název práce v angličtině: Drug-like Inhibitors of DC-SIGN Based on a Quinolone Scaffold
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: Fragmentový design; lecitin; DC-SIGN; NMR – vztah struktury a aktivity; 4-chinolon
Klíčová slova v angličtině: Fragment-based ligand design; Lectin; DC-SIGN; NMR Structure-activity relationship; 4-Quinolone
Abstrakt česky: DC-SIGN (intercelulární adhezní molekula specifická pro dendritické buňky-3-chytající neintegrin) je receptor pro rozpoznávání vzorů exprimovaný na imunitních buňkách a zapojený do rozpoznávání karbohydrátových signatur přítomných na různých patogenech, včetně HIV, Ebola a SARS. -CoV-2. Vývoj inhibitorů blokujících karbohydrátové vazebné místo DC-SIGN by tedy mohl vytvořit cenný nástroj pro zkoumání role tohoto receptoru u několika infekčních onemocnění. Zde jsme provedli návrh ligandu na bázi fragmentů s použitím 4-chinolonu jako lešení. Syntetizovali jsme knihovnu 61 sloučenin, provedli jsme screening proti DC-SIGN pomocí STD reportérového testu a validovali jsme tato data pomocí H-1-N-15 HSQC NMR založené na proteinu. Na základě dat vztahu struktura-aktivita prokazujeme, že ethoxykarbonyl nebo dimethylaminokarbonyl v poloze 2 nebo 3 je příznivý pro vazebnou aktivitu DC-SIGN, zejména v kombinaci s fluorem, ethoxykarbonylem nebo dimethylaminokarbonylem v poloze 7 nebo 8. že tyto chinolony mohou alostericky modulovat vazebné místo sacharidů, což nabízí alternativní přístup k tomuto náročnému proteinovému cíli.
Abstrakt anglicky: DC-SIGN (dendritic cell-specific intercellular adhe-sion molecule-3-grabbing non-integrin) is a pattern recognition receptor expressed on immune cells and involved in the recognition of carbohydrate signatures present on various pathogens, including HIV, Ebola, and SARS-CoV-2. Therefore, developing inhibitors blocking the carbohydrate-binding site of DC-SIGN could generate a valuable tool to investigate the role of this receptor in several infectious diseases. Herein, we performed a fragment-based ligand design using 4-quinolone as a scaffold. We synthesized a library of 61 compounds, performed a screening against DC-SIGN using an STD reporter assay, and validated these data using protein-based H-1-N-15 HSQC NMR. Based on the structure-activity relationship data, we demonstrate that ethoxycarbonyl or dimethylaminocarbonyl in position 2 or 3 is favorable for the DC-SIGN binding activity, especially in combination with fluorine, ethoxycarbonyl, or dimethylaminocarbonyl in position 7 or 8. Furthermore, we demonstrate that these quinolones can allosterically modulate the carbohydrate binding site, which offers an alternative approach toward this challenging protein target.
Jazyk v originále: Angličtina
Název časopisu: ACS Med. Chem. Letters
Rok: 2022
Svazek (ročník): 13
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: 6
Strana od-do: 935-942
Impact factor: 4.5
Q1: ne

ISSN časopisu: 1948-5875
Vydavatel: AMER CHEMICAL SOC
Způsob financování: GAČR (18-26557Y)
DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00067