Autor: Tomanová, M.; Kozlanská, K.; Jorda, R.; Jedinák, L.; Havlíková, T.; Řezníčková, E.; Peřina, M.; Klener, P.; Dolníková, A.; Cankař, P.; Kryštof, V.
Název práce v češtině: Syntéza a strukturní optimalizace 2,7,9-trisubstituovaných purin-8-onů jako inhibitorů FLT3-ITD
Název práce v angličtině: Synthesis and Structural Optimization of 2,7,9-Trisubstituted purin-8-ones as FLT3-ITD Inhibitors
Studentská publikace: ano
Klíčová slova v češtině: FLT3, cyklin-dependentní kináza, purin, inhibitor, akutní myeloidní leukémie
Klíčová slova v angličtině: FLT3, cyclin-dependent kinase, purine, inhibitor, acute myeloid leukemia
Abstrakt česky: Léčba FLT3-pozitivní akutní myeloidní leukémie zůstává stále komplikovaná, navzdory dostupnosti nově schválených inhibitorů kináz. Jsou zkoumány různé strategie, jak se vyhnout snížené účinnosti terapie, včetně vývoje sloučenin s duálním zacílením, které inhibují FLT3 a další kinázu nezbytnou pro přežití a proliferaci buněk AML. Navrhli jsme nové 2,7,9-trisubstituované 8-oxopuriny jako inhibitory FLT3 a zde uvádíme studie vztahu mezi strukturou a aktivitou. Prokázali jsme, že substituenty v pozicích 7 a 9 modulují aktivitu mezi CDK4 a FLT3 kinázou a isopropylová skupina v pozici 7 podstatně zvýšily selektivitu vůči FLT3 kináze, což vedlo k objevu sloučeniny 15a (9-cyklopentyl-7-isopropyl-2- ((4-(piperazin-l-yl)fenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-on). Buněčné analýzy v buňkách MV4-11 odhalily inhibici autofosforylace FLT3 kinázy v nanomolárních dávkách včetně suprese „downstream“ fosforylace STAT5 a ERK1/2. Také popisujeme mechanistické studie v buněčných liniích a aktivitu v myším xenograftovém modelu in vivo.
Abstrakt anglicky: Therapy of FLT3-positive acute myeloid leukemia still remains complicated, despite the availability of newly approved kinase inhibitors. Various strategies to avoid reduced efficacy of therapy are explored including the development of dual targeting compounds, which inhibit FLT3 and another kinase necessary for survival and proliferation of AML cells. We have designed new 2,7,9-trisubstituted 8-oxopurines as FLT3 inhibitors and report here structure-activity relationship studies. We demonstrated that substituents at positions 7 and 9 modulate activity between CDK4 and FLT3 kinase and the isopropyl group at position 7 increased substantially the selectivity toward FLT3 kinase, which led to the discovery of compound 15a (9-cyclopentyl-7-isopropyl-2-((4-(piper-azin-1-yl)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one). Cellular analyses in MV4-11 cells revealed inhibition of autophosphorylation of FLT3 kinase in nanomolar doses including suppression of downstream STAT5 and ERK1/2 phosphorylation. We also describe mechanistic studies in cell lines and activity in a mouse xenograft model in vivo.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: Int. J. Mol. Sci.
Rok: 2022
Svazek (ročník): 23
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: 24
Strana od-do: 16169
Impact factor: 6.208
Q1: ano

ISSN časopisu: 1422-0067
Vydavatel: MDPI
Způsob financování: CZ.02.1.01/0.0/0.0/16_019/0000868, 20-25308S, 21-06553S, NV19-08-00144, IGA_PrF_2022_007, IGA_PrF_2022_022
DOI: 10.3390/ijms232416169