Autor: Řezníčková, E.; Krajčovičová, S.; Peřina, M.; Kovalová, M.; Soural, M.; Kryštof, V.
Název práce v češtině: Modulace FLT3-ITD a CDK9 v buňkách akutní myeloidní leukemie pomocí nové proteolytické chiméry (PROTAC)
Název práce v angličtině: Modulation of FLT3-ITD and CDK9 in acute myeloid leukaemia cells by novel proteolysis targeting chimera (PROTAC)
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: akutní myeloidní leukemie, FLT3, CDK9, proteolysis targeting chimera (PROTAC)
Klíčová slova v angličtině: acute myeloid leukaemia, FLT3, CDK9, proteolysis targeting chimera (PROTAC)
Abstrakt česky: Onkogenické mutace v genově kódované FLT3 kináze jsou často detekované v akutní myleoidní leukemii (AML) u pacientů, což vedlo k vývoji několika účinných kinázových inhibitorů. Nicméně léčba FLT3 inhibitory často vede ke vzniku resistence a relapse. Cílená degradace onkogenního enzymu proto představuje využitelnou strategii chemoterapie. V návaznosti na dříve vyvinuté kompetitivní inhibitory FLT3 a CDK9 jsme navrhli a připravili PROTAC založený na pomalidomidu. Série biochemických a buněčných experimentů prokázala jeho účinnost a selektivitu. Dosažené výsledky indikují výhodný dopad simultánní FLT3-ITD/CDK9 degradace na terapii AML.
Abstrakt anglicky: Oncogenic mutations in gene encoding FLT3 kinase are often detected in acute myeloid leukaemia (AML) patients, and several potent kinase inhibitors have been developed. However, the FLT3 inhibitor treatment often leads to the resistance development and subsequent relapse. Targeted degradation of oncogenic protein kinases has emerged as a feasible chemotherapy strategy. Based on previously developed competitive inhibitor of FLT3 and CDK9, we have designed and prepared a novel pomalidomide-based PROTAC. A series of biochemical and cellular experiments showed selectivity towards FLT3-ITD bearing AML cells and confirmed proteasome-dependent mechanism of action. Dual FLT3-ITD and CDK9 protein degradation resulted in the block of FLT3-ITD downstream signalling pathways, apoptosis activation and cell cycle arrest of FLT3-ITD AML cells. Moreover, transcriptional repression caused by CDK9 degradation significantly reduced expression of crucial genes involved in AML pathogenesis. The obtained results indicate the beneficial impact of simultaneous FLT3-ITD/CDK9 degradation for AML therapy.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: Eur. J. Med. Chem.
Rok: 2022
Svazek (ročník): 243
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: –
Strana od-do: 114792
Impact factor: 7.088
Q1: ne

ISSN časopisu: 0009-4374
Vydavatel: Elsevier
Způsob financování: LX22NPO5102, 19-09086S, IGA_2022_007
DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114792