Autor: Toman, D.; Jorda, R.; Ajani, H.; Kryštof, V.; Cankař, P.
Název práce v češtině: Syntéza 4-styrylpyrazolů a studium jejich inhibičních efektů na Cyklin-dependentní kinázy
Název práce v angličtině: Synthesis of 4-styrylpyrazoles and Evaluation of their Inhibitory Effects on Cyclin-dependent Kinases.
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: CAN508, CDK inhibitory, K562, Suzuki cross-couplingová reakce, Vilsmeier-Haackova reakce, styrylpyrazoly
Klíčová slova v angličtině: CAN508; CDK inhibitors; K562; Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction; Vilsmeier-Haack reaction; styrylpyrazoles
Abstrakt česky: POZADÍ: Cyklin-dependentní kinázy (CDKs) jsou atraktivní cíl ve výzkumu léčiv. Některé CDK inhibitory již dokonce našly uplatnění v klinických aplikacích.
CÍL: Phenylpyrazole CAN508 byl popsán jako první selektivní CDK9 inhibitor s IC50 s hodnotou 350 nM. Protože azo-skupina není vhodná funkční skupina pro léčiva z farmakologických důvodů, příprava karboanalog CAN508 s podobnými biologickými aktivitami je velmi žádoucí. Tato práce se zabývá jejich syntézou a studiem jejich CDK inhibiční aktivity.
METODY: Je popsána příprava 21 nových karboanalog CAN508 a intermediáty jejich přípravy. Navíc, u sloučenin 8a-8u byla testována jejich inhibice protein kináz (CDK2/cyklin E, CDK4/cyklin E, CDK9/cyklin T) a antiproliferační aktivity na buněčných liniích (K562, MCF-7, MV4-11). V případě derivátu 8s byl připraven jeho model interakce s vazebným místem na CDK9.
VÝSLEDKY: Sloučeniny 8a-8u byly syntetizovány z klíčového intermediátu 7, jež byl připraven vícekrokovou syntézou zahrnující Vilsmeier-Haackovu reakci, Knoevenagelovu kondenzaci, Hunsdieckerovu reakci a Suzuki cross-coupling. Styrylpyrazoly 8t-8u byly nejvíce aktivními CDK9 inhibitory s hodnotami IC50 přibližně kolem 1 μM. Molekulárním modelováním bylo navrženo způsob vazby cílových látek s aktivním místem na CDK9. Analýza za pomocí průtokové cytometrie MV4-11 buněk s nejaktivnějšími deriváty vykázala signifikantní zástavu buněčného cyklu.
ZÁVĚR: Připravené styrylpyrazoly vykázaly aktivitu vůči CDK a můžou poskytnout nový chemotyp kinázových inhibitorů.
Abstrakt anglicky: BACKGROUND: Cycle-regulating and transcriptional cyclin-dependent kinases (CDKs) are attractive targets in cancer drug development. Several CDK inhibitors have already been obtained or are close to regulatory approval for clinical applications.
OBJECTIVE: Phenylazopyrazole CAN508 has been described as the first selective CDK9 inhibitor with an IC50 of 350 nM. Since the azo-moiety is not a suitable functionality for drugs due to pharmacological reasons, the preparation of carbo-analogues of CAN508 with similar biological activities is desirable. The present work is focused on the synthesis of carbo-analogues similar to CAN508 and their CDK inhibition activity.
METHODS: Herein, the synthesis of 21 novel carbo analogues of CAN508 and their intermediates is reported. Subsequently, target compounds 8a – 8u were evaluated for protein kinase inhibition (CDK2/cyclin E, CDK4/cyclin D, CDK9/cyclin T) and antiproliferative activities in cell lines (K562, MCF-7, MV4-11). Moreover, the binding mode of derivative 8s in the active site of CDK9 was modelled.
RESULTS: Compounds 8a – 8u were obtained from key intermediate 7, which was prepared by linear synthesis involving Vilsmeier-Haack, Knoevenagel, Hunsdiecker, and Suzuki-Miyaura reactions. Styrylpyrazoles 8t and 8u were the most potent CDK9 inhibitors with IC50 values of approximately 1 μM. Molecular modelling suggested binding in the active site of CDK9. The flow cytometric analysis of MV4-11 cells treated with the most active styrylpyrazoles showed a significant G1-arrest.
CONCLUSION: The prepared styrylpyrazoles showed inhibition activity towards CDKs and can provide a novel chemotype of kinase inhibitors.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: Medicinal Chemistry
Rok: 2022
Svazek (ročník): 18
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: 4
Strana od-do: 484-496
Impact factor: 2.745
Q1: ne

ISSN časopisu: 1875-6638
Vydavatel: Bentham Science
Způsob financování: IGA_PrF_2021_024
DOI: 10.2174/1573406417666210806095710