Autor: Pokorný, J.; Olejníková, D.; Frydrych, I.; Lišková, B.; Gurská, S.; Benická, S.; Šarek, J.; Kotulová, J.; Hajdúch, M.; Džubák, P.; Urban, M.
Název práce v češtině: Substituované dieny připravené z kyseliny betulinové – syntéza, cytotoxicita, mechanizmus účinku a farmakologické parametry
Název práce v angličtině: Substituted dienes prepared from betulinic acid – Synthesis, cytotoxicity, mechanism of action, and pharmacological parameters
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: Triterpen, kyselina betulinová, Wittigova reakce, cytotoxicita, buněčný cyklus, mechanizmus účinku, apoptóza, selektivita, rakovina
Klíčová slova v angličtině: Triterpene, betulinic acid, Wittig reaction, cytotoxicity, cell cycle, mechanism of action, apoptosis, selectivity, cancer
Abstrakt česky: Pomocí Wittigovy reakce byly připraveny nové dienové deriváty kyseliny betulinové a změřena jejich in vitro cytotoxická aktivity. Nejlepší sloučeniny byly evaluovány pro jejich mechanizmus účinku a několika metodami bylo zjištěno, že způsobují apoptózu selektivně u nádorových buněk. Tyto sloučeniny byly dále zkoumány z pohledu farmakologických parametrů a na základě výsledků byl jeden derivát vybrán do následných testů.
Abstrakt anglicky: A set of new substituted dienes were synthesized from betulinic acid by its oxidation to 30-oxobetulinic acid followed by the Wittig reaction. Cytotoxicity of all compounds was tested in vitro in eight cancer cell lines and two noncancer fibroblasts. Almost all dienes were more cytotoxic than betulinic acid. Compounds 4.22, 4.30, 4.33, 4.39 had IC50 below 5 μmol/L; 4.22 and 4.39 were selected for studies of the mechanism of action. Cell cycle analysis revealed an increase in the number of apoptotic cells at 5 × IC50 concentration, where activation of irreversible changes leading to cell death can be expected. Both 4.22 and 4.39 led to the accumulation of cells in the G0/G1 phase with partial inhibition of DNA/RNA synthesis at 1 × IC50 and almost complete inhibition at 5 × IC50. Interestingly, compound 4.39 at 5 × IC50 caused the accumulation of cells in the S phase. Higher concentrations of tested drugs probably inhibit more off-targets than lower concentrations. Mechanisms disrupting cellular metabolism can induce the accumulation of cells in the S phase. Both compounds 4.22 and 4.39 trigger selective apoptosis in cancer cells via intrinsic pathway, which we have demonstrated by changes in the expression of the crucial apoptosis-related protein. Pharmacological parameters of derivative 4.22 were superior to 4.39, therefore 4.22 was the finally selected candidate for the development of anticancer drug.
Jazyk v originále: Anglický
Název časopisu: Eur. J. Med. Chem.
Rok: 2021
Svazek (ročník): 224
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: n/a
Strana od-do: 113706(1-18)
Impact factor: 6.514
Q1: ne

ISSN časopisu: 0009-4374
Vydavatel: Elsevier
Způsob financování: NV19-03-00107, CZ.02.1.01/0.0/0.0/16_019/0000868, CZ-OPENSCREEN – LM2018130, EATRIS-CZ – LM2018133, 21-00902S, IGA_PrF_2020_012
DOI: 10.1016/j.ejmech.2021.113706