Autor: Šlachtová, V.; Dak, M.; Šebela, M.; Cappoen, D.; Berka, K; Bazgier, V.; Brulíková, L.
Název práce v češtině: Syntéza nových potenciálních inhibitorů mykobakteriální Zmp1
Název práce v angličtině: Synthesis of novel potential mycobacterial Zmp1 inhibitors
Klíčová slova v češtině: zinečnatá metaloproteáza 1, hydroxamát, mycobacterium tuberculosis
Klíčová slova v angličtině:zinc metalloprotease 1, hydroxamate, mycobacterium tuberculosis
Abstrakt česky: Zinečnatá metaloproteáza 1 (Zmp1) je extracelulární enzym nezbytný pro intracelulární přežití a patogenezi Mycobacterium tuberculosis. Zmp1 a její inhibice vedoucí k potlačení virulence tak mohou představovat potenciální cíl pro terapii tuberkulózy.
V rámci této práce byl vyvinut efektivní syntetický protokol pro přípravu nových thiazolidindion-hydroxamátů, u nichž byl následně testován inhibiční potenciál vůči rekombinantní mykobakteriální Zmp1 pomocí MALDI-TOF MS. Devět testovaných sloučenin inhibovalo enzymatickou reakci efektivněji než generický Zmp1 inhibitor fosforamidon. Tato charakterizace byla doplněna testováním biologické aktivity a cytotoxicity.
Uvedené preliminární výsledky spolu s molekulárním dokováním inspirovaly návrh nové generace heterocyklických hydroxamátů za účelem zlepšení interakce s katalyticky aktivním místem. Navazující syntetické úsilí vyústilo v šestnáct pyrol/indol-hydroxamátůs delším peptidickým řetězcem nesoucím terminální zinek-vázající skupinu. Tyto sloučeniny v současnosti postupují biologické testování Zmp1 inhibičního potenciálu a celkové biologické aktivity.
Abstrakt anglicky: Zinc metalloprotease 1 (Zmp1) is an extracellular enzyme essential for the intracellular survival and pathogenesis of Mycobacterium tuberculosis. Zmp1 and its inhibition leading to virulence attenuation may represent a potentially useful drug target in the treatment of tuberculosis.
In this work, we have developed an efficient synthetic protocol for the preparation of novel thiazolidinedione-hydroxamates and assessed their inhibitory potential toward a recombinant Zmp1 from Mycobacterium tuberculosis by MALDI-TOF MS. Nine of the tested compounds were found to inhibit the enzymatic reaction more effectively than the generic metalloprotease inhibitor phosphoramidon. This characterization was completed by whole-cell biological activity and cytotoxicity tests.
Inspired by the promising preliminary results and molecular docking, new generation of heterocyclic hydroxamates was designed to improve the key interaction with the zinc catalytic active site. Continuous synthetic effort then resulted in sixteen pyrrole/indole-hydroxamates with a longer peptide chain bearing a terminal zinc-binding group, which are currently undergoing biological evaluation of their Zmp1 inhibitory activity as well as whole-cell biological potential.
Jazyk v originále: EN
Publikace abstraktu: Book of Abstracts 170/212
Forma prezentace: poster
Název konference: 56th International Conference on Medicinal Chemistry
Místo konání: virtual event
Datum konání: July 7 – 9
Rok konání: 2021
Způsob financování: JG_2019_002