Autor: Urban, M.; Šlachtová, V.; Brulíková, L.*
Název práce v češtině: Malé organické molekuly cílící energetický metabolismus Mycobacterium tuberculosis
Název práce v angličtině: Small organic molecules targeting the energy metabolism of Mycobacterium tuberculosis
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: Mycobacterium tuberculosis, oxidativní fosforylace, ATP syntháza, QcrB, Inhibitory
Klíčová slova v angličtině: Mycobacterium tuberculosis, oxidative phosphorylation, ATP synthase, QcrB, Inhibitors
Abstrakt česky: Mycobacterium tuberculosis, způsobující 10 milionů nových onemocnění a 1,3 – 1,5 milionů úmrtí ročně, představuje závažný celosvětový problém. Tento problém je násoben přítomností latentní tuberkulózy, onemocněním HIV a zvyšující se rezistencí na současná léčiva. Proto je důležité nalézt nové chemické sloučeniny cílící nové molekulární cíle. V tomto ohledu získal zvláštní pozornost zvláště energetický metabolismus Mtb. Malé organické molekuly cílící právě oxidativní fosforylaci (OP) jsou aktivní i vůči latentní formě tuberkulózy a stejně tak proti rezistentním kmenům. FDA již schválila inhibitor bedaquiline a v klinických testech se nachází látka Q203. Obě tyto látky interferují s cytochrome bc1 komplexem. Toto review shrnuje slibné cíle v rámci OP a také malé organické molekuly, cílící OP. Progresivní výzkum v této oblasti odhalil celou řadu vysoce účinných kandidátů s nanomolární koncentrací MIC a tyto látky mohou přinést novou naději v podobě efektivní anti-TB chemoterapie.
Abstrakt anglicky: Causing approximately 10 million incident cases and 1.3 – 1.5 million deaths every year, Mycobacterium tuberculosis remains a global health problem. The risk is further exacerbated with latent tuberculosis (TB) infection, the HIV pandemic, and increasing anti-TB drug resistance. Therefore, unexplored chemical scaffolds directed towards new molecular targets are increasingly desired. In this context, mycobacterial energy metabolism, particularly the oxidative phosphorylation (OP) pathway, is gaining importance. Mycobacteria possess primary dehydrogenases to fuel electron transport; aa3-type cytochrome c oxidase and bd-type menaquinol oxidase to generate a protonmotive force; and ATP synthase, which is essential for both growing mycobacteria as well as dormant mycobacteria because ATP is produced under both aerobic and hypoxic conditions. Small organic molecules targeting OP are active against latent TB as well as resistant TB strains. FDA approval of the ATP synthase inhibitor bedaquiline and the discovery of clinical candidate Q203, which both interfere with the cytochrome bc1 complex, have already confirmed mycobacterial energy metabolism to be a valuable anti-TB drug target. This review highlights both preferable molecular targets within mycobacterial OP and promising small organic molecules targeting OP. Progressive research in the area of mycobacterial OP revealed several highly potent anti-TB compounds with nanomolar-range MICs as low as 0.004 µM against Mtb H37Rv. Therefore, we are convinced that targeting the OP pathway can combat resistant TB and latent TB, leading to more efficient anti-TB chemotherapy.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: Eur. J. Med. Chem.
Rok: 2021
Svazek (ročník): 212
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: –
Strana od-do: 113139 (1-17)
Impact factor: 5.572
Q1: ne

ISSN časopisu: 0009-4374 (print); 0223-5234 (web)
Vydavatel: Elsevier
Způsob financování: JG_2019_002
DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.113139