Autor: Vanda, D.; Canale, V.; Chaumont-Dubel, S.; Kurczab, R.; Satała, G.; Koczurkiewicz, P.; Krawczyk, M.; Pietruś, W.; Blicharz, K.; Pękala, E.; Bojarski, A.; Popik, P.; Marin, P.; Soural, M.; Zajdel, P.
Název práce v češtině: Imidazopyridinové neutrální antagonistsé 5-HT6 receptorů: dopad N1-benzyl a N1-fenylsulfonyl fragmentů na různé konformační stavy receptoru
Název práce v angličtině: Imidazopyridine-based 5-HT6 receptor neutral antagonists: impact of N1-benzyl and N1-phenylsulfonyl fragments on different receptor conformational state
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: imidazo[4,5-c]pyridin, deazapurin, neutrální antagonista, inversní agonista, moleculární dynamika, konstituční aktivita, serotonin, 5-HT6 receptor, glioprotekce, neurodegenerace
Klíčová slova v angličtině: imidazo[4,5-c]pyridine, deazapurine, neutral antagonist, inverse agonist, molecular dynamics, constitutive activity, serotonin, 5-HT6 receptor, glioprotection, neurodegeneration
Abstrakt česky: GPCR existují v mnohonásobných rovnovážných konformačních stavech, včetně různých aktivních forem, které závisí na povaze vázajícího se ligandu. Důsledkem jsou různé konformační stavy, které mohou indukovat specifické signální transdukce. Tato studie vedla k identifikaci sloučeniny 7e působící jako účinný 5-HT6R neutrální antagonista na Gs, a která neovlivňuje růst neuronů (proces kontrolovaný CDK5). MD simulace zvýraznily konformační změny receptoru pro 7e a pro inverzního agonistu PZ-1444. V buněčných experimentech prokázal neutrální antagonista 7e na rozdíl od inverzního agonisty PZ-1444 glioprotektivní účinky při cytotoxicitě indukované doxorubicinem. To naznačuje že cílení na aktivované konformační stavy 5-HT6R neutrálními antagonisty implikuje protektivní vlastnosti astrocytů. Sloučenina 7e tak může fungovat jako proba pro další pochopení různých konformačních stavů 5-HT6R.
Abstrakt anglicky: GPCRs exist in an equilibrium of multiple conformational states, including different active states,
which depend on the nature of the bound ligand. In consequence, different conformational states can
initiate specific signal transduction pathways. The study identified compound 7e, which acts as a
potent 5-HT6R neutral antagonist at Gs, and does not impact neurite growth (process controlled by Cdk5). MD simulations highlighted receptor conformational changes for 7e and inverse agonist PZ
1444. In cell-based assays, neutral antagonists of the 5-HT6R (7e and CPPQ), but not inverse agonists
(SB-258585, intepirdine, PZ-1444), displayed glioprotective properties against 6-OHDA- and
doxorubicin- induced cytotoxicity. These suggest that targeting the activated conformational state of
the 5-HT6R with neutral antagonists implicates the protecting properties of astrocytes. Additionally, 7e prevented scopolamine-induced learning deficits in the NOR test in rats. We propose 7e as a probe
for further understanding of the functional outcomes of different states of the 5-HT6R.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: J. Med. Chem.
Rok: 2021
Svazek (ročník): 64
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: 2
Strana od-do: 1180-1196
Impact factor: 6.205
Q1: ne

ISSN časopisu: 0022-2623; 1520-4804
Vydavatel: ACS
Způsob financování: 17–31834A
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c02009