Katedra organické chemie » Detail publikace

Detail publikace

Autor: Krajčovičová, S.; Jorda, R.; Vanda, D..; Soural, M.; Kryštof, V.
Název práce v češtině: 1,4,6-Trisubstituované imidazo[4,5-c]pyridiny jako inhibitory Brutonovy tyrosinové kinasy
Název práce v angličtině: 1,4,6-Trisubstituted imidazo[4,5-c]pyridines as inhibitors of Bruton’s tyrosine kinase
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: Inhibitor, proteinová kinasa, Brutonova tyrosinová kinasa, imidazo[4,5-c]pyridin
Klíčová slova v angličtině: Inhibitor, protein kinase, Bruton’s tyrosine kinase, imidazo[4,5-c]pyridine
Abstrakt česky: Článek popisuje efektivní syntézu trisubstituovaných imidazo[4,5-c]pyridinů designovaných jako inhibitory Brutonovy tyrosinové kinázy (BTK). Byly vyvinuty dvě alternativní syntetické cesty pro přípravu cílových látek s variabilní substitucí v polohách N1, C4 a C6 s použitím jednoduše dostupných výchozích látek. Stejný syntetický přístup byl použit i pro přípravu imidazo[4,5-b]pyridinových isosterů. Navzdory očekávání na bázi precedentů z literatury, imidazo[4,5-c]pyridinové isostery prokázaly výrazně vyšší inhibici BTK než imidazo[4,5-b]pyridiny. Studie závislosti struktury na aktivitě prokázaly pozoruhodnou toleranci C6-substituentu pro hydrofobní i hydrofilní skelety. Předběžné buněčné experimenty indikují použitelnost připravených derivátů pro vývoj látek vedoucích k BTK inhibitorům jako alternativám ibrutinibu.
Abstrakt anglicky: Herein, we report an efficient synthetic approach towards trisubstituted imidazo[4,5-c]pyridines designed as inhibitors of Bruton’s tyrosine kinase (BTK). Two alternative synthetic routes for the simple preparation of desired compounds with variable substitutions at the N1, C4, C6 positions were introduced with readily available building blocks. Further, the developed synthetic approach was feasible for isomeric compounds bearing imidazo[4,5-b]pyridine scaffolds. In contrast to expectations based on previous studies, the imidazo[4,5-c]pyridine inhibitor exhibited a significantly higher activity against BTK compared to its imidazo[4,5-b]pyridine isomer. An inherent SAR study in the series of imidazo[4,5-c]pyridine compounds revealed a remarkably high tolerance of C6 substitutions for both hydrophobic and hydrophilic substituents. Preliminary cellular experiments indicated selective BTK inhibitors that can target Burkitt lymphoma and mantle cell lymphoma cell lines. The inhibitors could thus serve as starting points for further development, eventually leading to BTK inhibitors that could be used after ibrutinib failure.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: Eur. J. Med. Chem.
Rok: 2021
Svazek (ročník): 211
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: –
Strana od-do: 113094 (1-10)
Impact factor: 5.572
Q1: ne

ISSN časopisu: 0023-5234
Vydavatel: Elsevier
Způsob financování: IGA_LF_2020_012, 17–31834A, CZ.02.1.01/0.0/0.0/16_019/0000868
DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.113094