Autor: Ručilová, V.; Świerczek, A.; Vanda, D.; Funk, P. ; Lemrová, B.; Gawalska, A.; Bucki, A.; Nowak, B.; Zadrożna, M.; Pociecha, K.; Soural, M.; Wyska, E.; Pawłowski, M.; Chłoń-Rzepa, G.; Zajdel, P.
Název práce v češtině: Nové imidazopyridiny s inhibicí fosfodiesterázy 4 a 7 vykazující protizánětlivou a autoimunitní účinnost v myších modelech
Název práce v angličtině: New Imidazopyridines with Phosphodiesterase 4 and 7 Inhibitory Activity and Their Efficacy in Animal Models of Inflammatory and Autoimmune Diseases
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: 1-deazapuriny, 3-deazapuriny, imidazo[4,5-b]pyridiny, imidazo[4,5-c]pyridiny, fosphodiesterasa, PDE4, PDE7, inhibice, autoimunitní onemocnění, zánět,, farmacokinetika
Klíčová slova v angličtině: 1-deazapurines, 3-deazapurines, imidazo[4,5-b]pyridines, imidazo[4,5-c]pyridines, phosphodiesterase, PDE4, PDE7, inhibition, autoimmune diseases, inflammation, pharmacokinetics
Abstrakt česky: Článek popisuje rychlou syntézu fokusované knihovny trisubstituovaných imidazo[4,5
b]pyridinů a imidazo[4,5-c]pyridinů s využiím tradiční syntézy v roztoku i syntézy na pevné fázi. Připravené sloučeniny byly testovány jako potenciální látky pro léčbu autoimunitních onemocnění. SAR poskytnuly dva hity s IC50 srovnatelnou s rolipramem, vykazující rozdílnou účinnost proti PDE 7.
Abstrakt anglicky: Herein, we describe the rapid synthesis of a focused library of trisubstituted imidazo[4,5
b]pyridines and imidazo[4,5-c]pyridines from 2,4-dichloro-3-nitropyridine using the
combination of solution-phase/solid-phase chemistry as new potential anti-inflammatory
agents in the treatment of autoimmune diseases. Structure-activity relationship studies,
followed by the structure optimization, provided hit compounds (17 and 28) which inhibited
phosphodiesterase 4 (PDE4) with IC50 values comparable to rolipram and displayed different
inhibitory potency against phosphodiesterase 7 (PDE7). Among them, compound 17 showed a
beneficial effect in all the studied animal models of inflammatory and autoimmune diseases
(concanavalin A-induced hepatitis, lipopolysaccharide-induced endotoxemia, collagen
induced arthritis, and MOG35-55-induced encephalomyelitis). In addition, compound 17
showed a favorable pharmacokinetic profile after intraperitoneal administration; it was
characterized by a fast absorption from the peritoneal cavity and a relatively long terminal
half-life in rats. It was found to penetrate brain barrier in mice. The performed experiments
sheds light on the impact of PDE7A inhibition for the efficacy of PDE4 inhibitors in these
disease conditions.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: Eur. J. Med. Chem.
Rok: 2021
Svazek (ročník): 209
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: –
Strana od-do: 112854(1-18)
Impact factor: 5.572
Q1: ne

ISSN časopisu: 0023-5234
Vydavatel: Elsevier
Způsob financování: –
DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112854