Autor: Jorda, R.; Krajčovičová, S.; Králová, P.; Soural, M.; Kryštof, V.
Název práce v češtině: Scaffold hopping SYK inhibitoru entospletinibu vede v širšímu cílení BCR signalosomu
Název práce v angličtině: Scaffold hopping of the SYK inhibitor entospletinib leads to broader targeting of the BCR signalosome
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: proteinová kináza, Brutonova tyrosinová kináza, slezinová tyrosinová kináza, scaffold hopping, selektivita
Klíčová slova v angličtině: protein kinase, scaffold hopping, selectivity, Spleen tyrosine kinase, Bruton’s tyrosine kinase
Abstrakt česky: Slezinová tyrosinová kináza (SYK) a Brutonova tyrosinová kináza (BTK) jsou atraktivní biologické cíle při léčbě lidských hematologických malignit s nadměrně aktivovanou signální dráhou receptorů B-buněk (BCR). Jedním ze SYK inhibitorů, který byl vyhodnocen jako klinický kandidát, je entospletinib. V rámci této práce bylo připraveno pět isosterů entospletinibu, přičemž imidazo[1,2-a]pyrazine skelet byl zaměněn za pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, pyrrolo[3,2-d]pyrimidin, imidazo[4,5-d]pyridin, imidazo[4,5-c]pyridin a purin. Poslední dva zmíněné isostery byly nejúčinnějšími inhibtory SYK s hodnotami IC50 pohybujícími se v nanomolární koncentraci. Tři ze syntetizovaných isosterů také inhibovali BTK efektivněji než entospletinib. Další experimenty ukázaly, že vybrané účinné isostery inhibovaly signální dráhu BCR v Ramosových buňkách. Předběžné kinázové testy dále identifikovaly LCK a SRC jako další biologické cíle. Výsledky práce podporují hypotézu multikinázového cílení jako prostředku k robustnější odezvě při léčbě B lymfoidních neoplasií.
Abstrakt anglicky: Spleen tyrosine kinase (SYK) and Bruton’s tyrosine kinase (BTK) are attractive targets in human haematological malignancies with excessively activated B-cell receptor (BCR) signalling pathway. Entospletinib is one of SYK inhibitors evaluated as a clinical candidate. We designed and prepared its five isosteres, in which imidazo[1,2-a]pyrazine scaffold of entospletinib was altered to pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, pyrrolo[3,2-d]pyrimidine, imidazo[4,5-d]pyridine, imidazo[4,5-c]pyridine and purine. Two last isosteres were the most potent SYK inhibitors with IC50 values in mid-nanomolar range. Importantly, three compounds also inhibited BTK more effectively than entospletinib. Further experiments then showed that BCR signalling was suppressed in Ramos cells by potent compounds. Preliminary kinase inhibition screening also revealed LCK and SRC as additional targets. Our results further support hypothesis that multi-kinase targeting compounds could produce more robust responses in treatment of B lymphoid neoplasms.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: Eur. J. Med. Chem.
Rok: 2020
Svazek (ročník): 204
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: –
Strana od-do: 112636
Impact factor: 5.572
Q1: ano

ISSN časopisu: 0023-5234
Vydavatel: Elsevier
Způsob financování: IGA_LF_2020_012, 17–31834A, CZ.02.1.01/0.0/0.0/16_019/0000868
DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112636