Autor: Liu, R.; Krchnak, V.; Brown, S. N.; Miller, M. J.
Název práce v češtině: Deuterace BTZ043 prodlužuje životnost Meisenheimerských meziproduktů u antituberkulosového oxidu dusnatého
Název práce v angličtině: Deuteration of BTZ043 Extends the Lifetime of Meisenheimer Intermediates to the Antituberculosis Nitroso Oxidation State
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: nitrobenzthiazinony, antituberkulotika, Mycobacterium tuberculosis, Meisenheimrův komplex, izotop deuteria, nitroso
Klíčová slova v angličtině: nitrobenzothiazinones, antituberculotics, Mycobacterium tuberculosis, Meisenheimer complex, deuterium, nitroso
Abstrakt česky: Substituované nitrobenzthiazinony (BTZ) jsou silná antituberkulosová proléčiva, která jsou redukčně aktivována za vzniku nitroso skupin, které vytvářejí kovalentní adukty s cysteinovým zbytkem deka-fenylfosforyl-P-D-ribosa-2′-oxidázy (DprE1) Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Výsledná inhibice syntézy buněčné stěny je smrtelná pro Mtb, což vede k úvahám o vývoji BTZ pro klinické použití. Hydridem indukovaná redukce nitroaromatického procesu probíhá reverzibilní tvorbou odpovídajícího Meisenheimerova komplexu. Zde demonstrujeme, že chemická redukce BTZ043 pomocí NaBD4 následovaná reoxidací začleňuje deuterium do jádra nitro aromatické látky. Následná redukce deuterovaných druhů není ovlivněna, ale, jak se očekávalo, reoxidace je zpomalena účinkem izotopu deuteria, čímž se prodlužuje životnost aktivního nitrosoxidačního stavu.
Abstrakt anglicky: Substituted nitrobenzothiazinones (BTZs) are potent antituberculosis prodrugs that are reductively activated to produce nitroso moieties that form covalent adducts with a cysteine residue of decaprenylphosphoryl-β-D-ribose-2′-oxidase (DprE1) of Mycobacterium tuberculosis (Mtb). The resulting cell wall synthesis inhibition is lethal to Mtb, leading to consideration of development of BTZs for clinical use. The hydride-induced reduction of the nitroaromatic proceeds by reversible formation of the corresponding Meisenheimer complex. Herein we demonstrate that chemical reduction of BTZ043 with NaBD4 followed by reoxidation incorporates deuterium into the core nitro aromatic warhead. Subsequent reduction of the deuterated species is not affected, but, as expected, reoxidation is slowed by the deuterium isotope effect, thus prolonging the lifetime of the active nitroso oxidation state.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: ACS Med. Chem. Lett.
Rok: 2019
Svazek (ročník): 10
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: 10
Strana od-do: 1462-1466
Impact factor: 3.737
Q1: ne

ISSN časopisu: 1948-5875
Vydavatel: American Chemical Society
Způsob financování: R01 AI054193, R37 AI054193
DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00308