Katedra organické chemie » Detail publikace

Detail publikace

Autor: Šlachtová, V.; Šebela, M.; Torfs, E.; Oorts, L.; Cappoen, D.; Berka, K.; Bazgier, V.; Brulíková, L.*
Název práce v češtině: Nové thiazolidindion-hydroxamáty jako inhibitory mykobakteriálního virulentního faktoru Zmp1
Název práce v angličtině: Novel thiazolidinedione-hydroxamates as inhibitors of Mycobacterium tuberculosis virulence factor Zmp1
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: Zmp1, Mycobacterium tuberculosis, thiazolidinediony, hydroxamáty, MALDI-TOF
Klíčová slova v angličtině: Zmp1, Mycobacterium tuberculosis, thiazolidinediones, hydroxamates, MALDI-TOF
Abstrakt česky: Zinc metalloprotease 1 (Zmp1) je extracelulární enzym, který je považován za esenciální pro intracelulární přežití a patogenezi bakterie Mycobacterium tuberculosis. V této práci byla navržena a syntetizována série nových thiazolidinedioe-hydroxamátů a evaluována in silico z hlediska jejich drug-likeness vlastností. Dále byly pomocí MALDI-TOF MS zkoumány jejich inhibiční vlastnosti na rekombinantní Zmp1. Devět sloučenin inhibovalo tento enzym lépe než standardní fosforamidon. Všechny připravené sloučeniny byly evaluovány pro jejich antimykobakteriální a cytotoxické vlastnosti. Výsledky ukazují, že devět derivátů vykazuje akutní cytotoxicitu proti makrofágům RAW264.7. Zatímco extracelulární antimykobakteriální aktivita je spíše limitovaná, infekce RAW264.7 makrofágů ukazuje, že většina látek inhibuje intracelulární růst Myobacterium tuberculosis při koncentracích 100 a 10 µM. Tiazolidinedion-hydroxamt 2n byl vyhodnocen jako nejlepší kandidát.
Abstrakt anglicky: Zinc metalloprotease 1 (Zmp1) is an extracellular enzyme, which has been found essential for the intracellular survival and pathogenesis of Mycobacterium tuberculosis. In this work, we designed and synthesized a series of novel thiazolidinedione-hydroxamates and evaluated in silico their drug-likeness behavior. Then, their inhibitory properties towards a recombinant Zmp1 from Mycobacterium tuberculosis were analyzed by MALDI-TOF MS. Nine of the tested compounds were found to inhibit the enzymatic reaction more effectively than the generic metalloprotease inhibitor phosphoramidon. Furthermore, the synthesized thiazolidinedione-hydroxamate hybrids were evaluated for their in vitro antimycobacterial activity and acute cytotoxicity using whole-cell assays. Results showed that none of the hybrids exhibited acute cytotoxicity against RAW264.7 macrophages. Whereas extracellular antimycobacterial activity was limited, RAW264.7 macrophage infection results showed that a majority of the hybrids inhibited the intracellular growth of Mycobacterium tuberculosis at a concentration of 100 and 10 µM. The thiazolidinedione-hydroxamate compound 2n was considered to be the best candidate of the evaluated library.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: Eur. J. Med. Chem.
Rok: 2020
Svazek (ročník): 185
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: –
Strana od-do: 111812 (1-13)
Impact factor: 4.833
Q1: ne

ISSN časopisu: 0223-5234
Vydavatel: Elsevier
Způsob financování: JG_2019_002
DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.111812