Autor: Přibylka, A.; Krchňák, V.
Název práce v češtině: Syntéza různě substituovaných 3,4-dihydropyrazin-2(1H)-onů na pevné fázi za katalýzy zlatem s využitím ve vyhledávání léčiv a jako konformační omezení v peptidovém řetězci
Název práce v angličtině: Gold-Catalyzed Polymer-Supported Synthesis of Diversely Substituted 3,4-Dihydropyrazin-2(1H)-ones for Applications in Drug Discovery and Peptide Backbone Constraints
Klíčová slova v češtině: –
Klíčová slova v angličtině:-
Abstrakt česky: Deriváty pyrazin-2(1H)-onů představují slibné kandidáty ve vyhledávání léčiv díky jejich pozoruhodným fyziologickým aktivitám jako například potenciální inihibici protein kináz v léčbě rakoviny, dále inhibici HIV-1 non-nukleosidové reverzní transkriptázy a modulaci receptorů pro gamma-aminomáselnou kyselinu. Využití peptidů v medicíně jako terapeutických činidel bylo v minulosti limitováno rychlou in vivo proteolytickou degradací mající za následek krátkodobý účinek aktivity a slabou biodostupnost. Začlenění molekulárních „skafoldů“ do peptidového řetězce je jednou z možností jak připravit substance známé jako peptidomimetika mimikující přírodní peptidy a proteiny, které si zachovávají schopnost interagovat s biologickými cíli, poskytují tak skvělý potenciál pro vyhledávání léčiv. Prezentujeme zde kombinaci tradiční syntézy na pevné fázi a zlatem katalyzované nukleofilní adice na trojnou vazbu indukující tvorbu C-N vazby, která spouští intramolekulární cyklizaci, vedoucí k 1,3,4-trisubstituovaným 5-methyl-3,4-dihydropyrazin-2(1H)-onům vhodným jako relevantní farmakofory a konformační omezení v peptidovém řetězci. Navíc byly konformace acyklických peptidů a peptidů s konformačním omezením srovnány s použitím dvou krokové konformační distribuční analýzy na úrovni molekulové mechaniky a teorie DF (density function).
Abstrakt anglicky: Pyrazin-2(1H)-one derivatives are promising candidates for drug discovery due to their remarkable physiological activities, such as potential inhibition of protein kinases in cancer treatment,1 inhibition of HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase2 and modulation of gamma-aminobutyric acid receptors.3 The application of peptides in medicine as therapeutic agents has been mainly limited by rapid in vivo proteolytic degradation resulting in a short duration of activity and poor bioavailability.4 The incorporation of molecular scaffold into peptide backbones is one of the possible ways to prepare substances known as peptidomimetics mimicking natural peptides or proteins, and retain the ability to interact with biological targets, providing great potential for drug discovery.5 Here we report the combination of traditional solid-phase synthesis and gold-catalyzed nucleophilic addition to the triple bond induced C‒N bond formation, which triggered intramolecular cyclization, yielding 1,3,4-trisubstituted-5-methyl-3,4-dihydropyrazin-2(1H)-ones suitable as a relevant pharmacophore and peptide backbone constraint. In addition, conformations of acyclic and constrained peptides were compared using a two-step conformer distribution analysis at the molecular mechanics level and density functional theory.
Jazyk v originále: angličtina
Publikace abstraktu: Book of abstracts
Forma prezentace: poster
Název konference: „2nd International Caparica Christmas Congress on Translational Chemistry“ (IC3TC 2017)
Místo konání: Largo Aldeia dos Capuchos, Caparica (Portugalsko)
Datum konání: December 4-7
Rok konání: 2017
Způsob financování: 16-06446S (GAČR)
DOI: –