Autor: Vanda, D.; Soural, M.; Canale, V.; Chaumont-Dubel, S.; Satała, G.; Kos, T.; Funk, P.; Fülöpová, V.; Lemrová, B.; Koczurkiewicz, P.; Pękala, E.; Bojarski, A.J.; Popik, P.; Marin, P.; Zajdel, P.
Název práce v češtině: Nesulfonamidový parciální inverzní agonisté 5-HT6 receptorů ze skupiny imidazopyridinů zvýšující vnímání
Název práce v angličtině: Novel non-sulfonamide 5-HT6 receptor partial inverse agonist in a group of imidazo[4,5-b]pyridines with cognition enhancing properties
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: imidazopyridiny, serotoninové receptory, inverzní agonisté
Klíčová slova v angličtině: imidazopyridines, serotonine receptors, inverse agonists
Abstrakt česky: Malá chemická knihovna nových 3H-imidazo[4,5-b]pyridinů and 3H-imidazo[4,5-c]pyridinů byla navržena a syntetizována jako potenciální nesulfonamidové ligandy 5-HT6 receptorů. In vitro evaluace umožnila identifikaci látky 17 (2-ethyl-3-(3-fluorobenzyl)-7-(piperazin-1-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu) jako účinného inverzního agonistu (Ki = 6 nM, IC50 = 17.6 nM). Látka 17 dále projevila vysokou metabolickou stabilitu, výhodný profil isoenzymu cytochromu P450 (2D6, 3A4), neovlivňovala vazbu proteinu PgP a nebla mutagenní. Derivát byl orálně biodostupný a procházel přes hematoencefalickou membránu. Na rozdíl od interpirdinu neprojevila látka 17 žádný vliv na neuronální diferenciaci. Derivát 17 rovněž vykázal výrazné prokognitivní vlastnosti v NOR testu.
Abstrakt anglicky: A small library of novel 3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 3H-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives was designed and synthesized as non-sulfonamide 5-HT6 receptor ligands. In vitro evaluation allowed to identify compound 17 (2-ethyl-3-(3-fluorobenzyl)-7-(piperazin-1-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine) as potent 5-HT6 receptor partial inverse agonist in Gs signaling (Ki = 6 nM, IC50 = 17.6 nM). Compound 17 displayed high metabolic stability, favorable cytochrome P450 isoenzyme (2D6, 3A4) profile, did not affect PgP-protein binding, without evoking mutagenic effects. It was orally bioavailable and brain penetrant. In contrast to intepirdine (SB-742457), which prevented 5-HT6R–elicited neurite growth and behaved as an inverse agonist of cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5), compound 17 has no influence on neuronal differentiation. Compound 17 exerted significant pro-cognitive properties in novel object recognition (NOR) task in rats reversing both phencyclidine- and scopolamine-induced memory deficits (MED = 1 and 0.3 mg/kg, p.o, respectively). These effects were similar to those produced by intepirdine. Additionally, combination of inactive doses of compound 17 (0.1 mg/kg) and donepezil (0.3 mg/kg) produced synergistic effect to reverse scopolamine-induced memory deficits. Accordingly, investigating putative divergence between inverse agonists and neutral antagonists as cognitive enhancers in neurodegenerative and psychiatric disorders is certainly of utmost interest.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: Eur. J. Med. Chem.
Rok: 2018
Svazek (ročník): 144
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: –
Strana od-do: 716-729
Impact factor: 4.816
Q1: ne

ISSN časopisu: 0223-5234
Vydavatel: Elsevier
Způsob financování: LO1304, 17-31834A
DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.12.053