Autor: Kloss, F.; Krchňák, V.; Krchňáková, A.; Schieferdecker, S.; Dreisbach, J.; Krone, V.; Möllmann, U.; Hoelscher, M.; Miller, M. J.
Název práce v češtině: Silné proti-tuberkulózní činidlo BTY043 podléhá in vivo dearomatizaci prostřednictvím tvorby Meisenheimerova komplexu
Název práce v angličtině: In Vivo Dearomatization of the Potent Antituberculosis Agent BTZ043 via Meisenheimer Complex Formation
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: DprE1 inhibitory; benzothiazinony; identifikace metabolitů; proléčiva; přechodné metabolity
Klíčová slova v angličtině: DprE1 inhibitors; benzothiazinones; metabolite identification; prodrugs; transient metabolites
Abstrakt česky: Nitrobenzothiazinony patří k nejsilnějším proti-tuberkulózním činidlům. Autoři zde zveřejňují bezprecedentní in vivo redukční proces, který poskytuje Meisenheimerův komplex BTZ043 a PBTZ169 kandidátů na léčiva ve stádiu klinického testování. Redukce je reverzibilní, vyskytuje se u savců, má prokázaný vliv na in vivo ADME (absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece) charakteristiky a má významné důsledky na design a provádění klinických studií. Redukce byla potvrzena chemickými studiemi, které umožňují kompletní chakterizaci Meisenheimerova komplexu a jeho následné chemie. Kombinace in vivo a chemických studií s LC-MS charakterizací a vývojem testu také poskytuje základ pro racionální optimalizaci kádindáta na léčivo z této velmi slibné skupiny proti-tuberkulózních činidel.
Abstrakt anglicky: Nitrobenzothiazinones are among the most potent antituberculosis agents. Herein, we disclose an unprecedented in vivo reduction process that affords Meisenheimer complexes of the clinical candidates BTZ043 and PBTZ169. The reduction is reversible, occurs in all mammalian species investigated, has a profound influence on the in vivo ADME characteristics, and has considerable implications for the design and implementation of clinical studies. The reduction was confirmed by chemical studies that enabled the complete characterization of the Meisenheimer complex and its subsequent chemistry. Combination of the in vivo and chemical studies with LC-MS characterization and assay development also provides a basis for rational lead optimization of this very promising class of antituberculosis agents.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: Angew. Chem. Int. Ed.
Rok: 2017
Svazek (ročník): 56
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: 8
Strana od-do: 2187-2191
Impact factor: 12.102
Q1: ne
ISSN časopisu: 1521-3773
Vydavatel: Wiley-VCH
Způsob financování: Federal Ministry of Education and Research (BMBF) of Germany within the program InfectControl 2020, German Centre for Infection Research (DZIF)
DOI: 10.1002/anie.201609737