Autor: Schütznerová, E.; Krchňák, V.; David, J.; Cankař, P.
Název práce v češtině: Syntéza amino-substituovaných derivátů odvozených od 4-((3,5-diamino-1H-pyrazol-4-yl)diazenyl)fenolu na pevné fázi
Název práce v angličtině: Solid-phase synthesis of amino-substituted derivatives of 4-((3,5-diamino-1H-pyrazol-4-yl)diazenyl)phenol
Klíčová slova v češtině: –
Klíčová slova v angličtině:-
Abstrakt česky: Cyklin-dependentní kinasy (CDK) hrají zásadní roli v buněčných procesech. Jejich deregulace vede k různým nádorovým onemocněním. V nedávné době se CDK inhibitory staly potenciálními cíly ve vývoji nových léčiv zaměřených na léčbu rakoviny. Před pár lety byly 4-arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazoly identifikovány jako nova skupina ATP kompetitivních inhibitorů CDK2 a CDK9. Znalost CDK2 aktivního místa odvozená na základě rentgeno-strukturní analýzy komplexu inhibitor-CDK2 nabídla dlaší optimalizaci struktury inhibitoru. Derivatizace 4-arylového kruhu vedla k nejúspěšnějšímu potenciálními inhibitoru této série látek – 4-((3,5-diamino-1H-pyrazol-4-yl)diazenyl)fenolu (CAN508).
Prezentujeme zde syntézu amino-substituovaných derivátů na pevné fázi s využitím kombinatoriálního přístupu. Diaminopyrazolový strukturní prvek tvoří komplexní tautomerní systém, který znesnadňuje regioselektivní substituci. Z toho důvodu jsme uplatnili syntetický přístup zahrnující dvě chránící skupiny – 2,4-dimethoxybenzyl (Dmb) a Boc. Studovali jsme směr acylace pyrazolů lišících se arylovém kruhu. Byla syntetizována malá knihovna nových derivátů.
Abstrakt anglicky: Cyclin-dependent kinases (CDKs) play an essential role in the cellular processes. Their deregulation leads to various human tumors and proliferative disorders. In recent years, CDK inhibitors have become potential targets for new drug development in anticancer research. A few years ago, in a routine screening of a small-molecule collection, the 4-arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazoles were identified as a novel group of ATP competitive inhibitors of CDK2 and CDK9. Determination of X-ray crystallography of complex of inhibitor-CDK2 suggested further structure optimization of the inhibitor. Substitutions in the 4-aryl ring led to the most potent inhibitor, 4-((3,5-diamino-1H-pyrazol-4-yl)diazenyl)phenol (CAN508). Acylation of the amino group provided substances of comparable biological activity.
Here we present the solid-phase synthesis of amino-substituted derivatives using combinatorial chemistry approach. The diaminopyrazole moiety is a complex tautomeric system complicating the regioselective substitution. Therefore, we applied two protecting groups – 2,4-dimethoxybenzyl (Dmb) and Boc. We studied the direction of acylation of these pyrazoles differing in 4-aryl group. We prepared a small library of new derivatives, which were tested for biological activity.
Jazyk v originále: angličtina
Publikace abstraktu: Book of Abstracts
Forma prezentace: poster
Název konference: ESOC
Místo konání: Marseille (France)
Datum konání: July 7 – 12
Rok konání: 2013
Způsob financování: PrF_2012_015, ME09057,CZ.1.07/2.4.00/31.0130