Autor: Schütznerová, E.; Hančík, F.; Popa, I.; Kryštof, V.; Trávníček, Z.; Cankař P.
Název práce v češtině: Acylační reakce 4-((3,5-diamino-1H-pyrazol-4-yl)diazenyl)fenolu v roztoku a na pevné fázi
Název práce v angličtině: Acylation reactions of 4-((3,5-diamino-1H-pyrazol-4-yl)diazenyl)phenol in solution and on solid phase
Klíčová slova v češtině: –
Klíčová slova v angličtině:-
Abstrakt česky: Cyclin-dependentní kinasy (CDK) jsou nepostradatelnou součástí regulačního kompelxu buněčného dělení. Deregulace má za následek různá nádorová onemocnění. V nedávné době se CDK inhibitory staly potenciálními cíly ve vývoji nových léčiv zaměřených na léčbu rakoviny. Před pár lety byly 4-arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazoly identifikovány jako nova skupina ATP kompetitivních inhibitorů CDK2 a CDK9. Znalost CDK2 aktivního místa odvozená na základě rentgeno-strukturní analýzy komplexu inhibitor-CDK2 nabídla dlaší optimalizaci struktury inhibitoru. Derivatizace 4-arylového kruhu vedla k nejúspěšnějšímu potenciálními inhibitoru této série látek – 4-((3,5-diamino-1H-pyrazol-4-yl)diazenyl)fenolu (CAN508).
Prezentujeme zde syntézu acyl derivátů pyrazolu CAN508. Diaminopyrazolový strukturní prvek tvoří komplexní tautomerní systém, který znesnadňuje regioselektivní substituci. Z toho důvodu jsme uplatnili syntetický přístup zahrnující dvě chránící skupiny – 2,4-dimethoxybenzyl (Dmb) a Boc. Následně jsme studovali acylace pyrazolu CAN508 na pevné fázi. U získaných sloučenin byla testována biologická aktivita.
Abstrakt anglicky: Cyclin-dependent kinases (CDKs) are an essential part of cell cycle regulation. Deregulation leads to various human tumors and proliferative disorders. In recent years, CDK inhibitors have become a potential target for new drug development in cancer therapeutics. A few years ago, in a routine screening of a small-molecule library, the 4-arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazoles were identified as a novel group of ATP competitive inhibitors of CDK2 and CDK9. Knowledge of the CDK2 active site, provided by X-ray crystallography of the inhibitor-CDK2 complex, offered further structure optimization of the inhibitor. Derivatization of the 4-aryl ring led to the most potent inhibitor, 4-[(3,5-diamino-1H-pyrazol-4-yl)diazenyl]phenol (CAN508) 1.
We present here the synthesis of acyl derivatives 2, 3, 4 of pyrazole 1. The diaminopyrazole moiety is a complex tautomeric system complicating the regioselective substitution. Therefore, we applied a synthetic approach using two protecting groups – 2,4-dimethoxybenzyl (Dmb) and Boc. Additionally we studied the acylation of pyrazole 1 on solid phase. These compounds were then tested for biological activity.
Jazyk v originále: angličtina
Publikace abstraktu: Book of abstracts
Forma prezentace: poster
Název konference: FloHet
Místo konání: Gainesville (Florida, USA)
Datum konání: March 3 – 6
Rok konání: 2013
Způsob financování: PrF_2011_019, PrF_2012_015, ME09057, CZ.1.07/2.4.00/31.0130