Autor: Tiwari, R.; Moraski, G. C.; Krchňák, V.; Miller, P. A.; Colon-Martinez, M.; Herrero, E.; Oliver, A. G.; Miller, M. J.
Název práce v češtině: Thioláty chemicky indukují aktivaci BTZ043 a příbuzných účinných nitroaromatických látek proti tuberkulóze
Název práce v angličtině: Thiolates Chemically Induce Redox Activation of BTZ043 and Related Potent Nitroaromatic Anti-Tuberculosis Agents
Studentská publikace: ne
Klíčová slova v češtině: –
Klíčová slova v angličtině: –
Abstrakt česky: Vývoj rezisteních forem tuberkulózy (TB) stimuloval vědecké snahy k vývoji nových léčiv. Nitro aromatické sloučeniny, které obsahují ve své molekule 1,3-benzothiazin-4-ony (BTZ) a podobné strukturní motivy, patří ke slibné skupině v léčbě TB. Výzkum ukázal, že nitroso intermediáty BTZ, které se tvoří in vivo, způsobují sebevražednou inhibici dekaprenylfosforyl-β-D-ribosa 2′ oxidasy (DprE1), která je odpovědná za biosyntézu buněčné stěny arabinogalaktanu. Navrhli jsme a syntetizovali nové anti-TB látky inspirované BTZ a dalšími nitro aromatickými sloučeninami. Výpočetní studie indikují, že nesubstituované aromatické uhlíky BTZ043 a příbuzných nitroaromatických sloučenin jsou nejvíce elektronově deficitní a mohou podléhat nukleofilnímu ataku. Naše chemické studie na BTZ043 a na dalších nitro aromatických sloučeninách potvrdily předpokládanou reaktivitu. Výsledky indikují, že nukleofily jako jsou thioláty, kyanidy a hydridy indukují neenzymatickou redukci nitroskupin přítomných v těchto sloučeninách na odpovídající nitroso intermediáty adicí na nesubstituovaný elektron-deficitní aromatický uhlík přítomný v těchto sloučeninách. Dále zde demonstrujeme, že tyto sloučeniny jsou dobrými kandidáty pro klasickou Richterovu reakci. Chemické studie nabízí alternativní hypotézu pro mechanismus reakce nitroaromatických anti-TB látek, ve kterém je cystein thiol(át) nebo hydrid může v aktivními místě DprE1 spustit redukci nitro skupin ve smyslu podobném Richterově reakci na Nitrou intermediáty, což vyvolává inhibici DprE1.
Abstrakt anglicky: The development of multidrug resistant (MDR) and extensively drug resistant (XDR) forms of tuberculosis (TB) has stimulated research efforts globally to expand the new drug pipeline. Nitroaromatic compounds, including 1,3-benzothiazin-4-ones (BTZs) and related agents,
are a promising new class for the treatment of TB. Research has shown that the nitroso intermediates of BTZs that are generated in vivo cause suicide inhibition of decaprenylphosphoryl-β-D-ribose 2′ oxidase (DprE1), which is responsible for cell wall arabinogalactan biosynthesis. We have designed and synthesized novel anti-TB agents inspired from BTZs and other nitroaromatic compounds. Computational studies indicated that the unsubstituted aromatic carbons of BTZ043 and related nitroaromatic compounds are the most electron-deficient and might be prone to nucleophilic attack. Our chemical studies on BTZ043 and the additional nitroaromatic compounds synthesized by us and others confirmed the postulated reactivity. The results indicate that nucleophiles such as thiolates, cyanide, and hydride induce nonenzymatic reduction of the nitro groups present in these compounds to the corresponding nitroso intermediates by addition at the unsubstituted electron-deficient aromatic carbon present in these compounds. Furthermore, we demonstrate here that these compounds are good candidates for the classical von Richter reaction. These chemical studies offer an alternace hypothesis for the mechanism of action of nitroaromatic anti-TB agents, in that the cysteine thiol(ate) or a hydride source at the active site of DprE1 may trigger the reduction of the nitro groups in a manner similar to the von Richter reaction to the nitroso
intermediates, to initiate the inhibition of DprE1.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: J. Am. Chem. Soc.
Rok: 2013
Svazek (ročník): 135
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: 9
Strana od-do: 3539-3549

Q1: ne

ISSN časopisu: 0002-7863
Vydavatel: American Chemical Society
Způsob financování: 2R01AI054193, CHE-0741793