Autor: Kryštof V., Cankař P., Fryšová I., Slouka J., Kontopidis G., Džubák P., Hajdúch M., Srovnal J., de Azevedo W.F. Jr., Orság M., Paprskářová M., Rolčík J., Látr A., Fischer P.M., Strnad M.
Název práce v češtině: 4-Arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazolové CDK inhibitory: SAR studie, krystalová struktura s CDK2, selektivita a buněčné účinky
Název práce v angličtině: 4-Arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazole CDK inhibitors: SAR Study, Crystal Structure in Complex with CDK2, Selectivity, and Cellular Effects
Studentská publikace: ne

Klíčová slova v angličtině: arylazopyrazole, CDK2, CDK9
Abstrakt česky: Systematickým testováním bylo zjištěno, že 3,5-diamino-4-arylazopyrayoly vykazují inhibiční schopnost na CDK2. U nejúčinnějšího derivátu 3,5-diamino-4-(4-hydroxyfenylazo)pyrazolu byla zjištěna i biologická aktivita na CDK9 s unikátní selektivitou na CDK9. S nejúčinnějším derivátem byly provedeny další biologické testy. Celkem bylo do SAR studie zahrnuto 35 strukturně obdobných derivátů.
Abstrakt anglicky: In a routine screening of our small-mol. compd. collection we recently identified 4-arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazoles as a novel group of ATP antagonists with moderate potency against CDK2-cyclin E. A preliminary SAR study based on 35 analogs suggests ways in which the pharmacophore could be further optimized, for example, via substitutions in the 4-aryl ring. Enzyme kinetics studies with the lead compd. and X-ray crystallog. of an inhibitor-CDK2 complex demonstrated that its mode of inhibition is competitive. Functional kinase assays confirmed the selectivity toward CDKs, with a preference for CDK9-cyclin T1. The most potent inhibitor, 4-[(3,5-diamino-1H-pyrazol-4-yl)diazenyl]phenol 31b (CAN508), reduced the frequency of S-phase cells of the cancer cell line HT-29 in antiproliferation assays. Further obsd. cellular effects included decreased phosphorylation of the retinoblastoma protein and the C-terminal domain of RNA polymerase II, inhibition of mRNA synthesis, and induction of the tumor suppressor protein p53, all of which are consistent with inhibition of CDK9.
Jazyk v originále: angličtina
Název časopisu: J. Med. Chem.
Rok: 2006
Svazek (ročník): 49
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: 22
Strana od-do: 6500-6509

Q1: ne

Způsob financování: MSM 6198959216; GACR 204/03/D231