Autor: Bachořík, J.; Frydrych, I.; Gurská, S.; Dostál, Š.; Pokorný, J.; Přibylka, A.; Medvedíková, M.; Džubák, P.; Hajdúch, M.; Urban, M.
Název práce v češtině: Nové sekundární a terciární aminy betulinu v pozici C-30 se selektivní antiproliferativní aktivitou vůči hematologickým malignitám – syntéza a biologické hodnocení
Název práce v angličtině: New C-30 secondary and tertiary amines of betulin with selective antiproliferative activity toward hematological malignancies – Synthesis and biological evaluation
Studentská publikace: ano
Klíčová slova v češtině: Triterpeny, Betulin, Tsuji-Trost, Aminy, Cytotoxicita, Rakovina
Klíčová slova v angličtině: Triterpenes, Betulin, Tsuji-Trost, Amines, Cytotoxicity, Cancer
Abstrakt česky: Byl vyvinut nový syntetický přístup pro přípravu sekundárních a terciárních aminových derivátů betulinu. Syntéza vychází z komerčně dostupného diacetátu betulinu (1). Závěrečný krok této sekvence spočíval v Tsujiho–Trostově reakci. Pro prozkoumání rozsahu této metodiky jsme připravili řadu substituovaných sekundárních a terciárních aminů. Reakce úspěšně poskytla 31 ze 32 cílových produktů, přičemž pouze v jednom případě k reakci nedošlo.
Všechny připravené sloučeniny byly testovány na in vitro cytotoxickou aktivitu proti 6 nádorovým a 2 nenádorovým buněčným liniím. Několik derivátů vykazovalo výraznou a selektivní antiproliferativní aktivitu vůči hematologickým malignitám. Sloučeniny 5q, 5s a 5t vykazovaly nejsilnější účinky na buňkách CCRF-CEM a K562, přičemž si zachovaly příznivou selektivitu vůči nenádorovým fibroblastům. Mechanistické studie odhalily, že tyto sloučeniny indukují replikační stres, což vede k zástavě buněčného cyklu ve fázi S a potlačení syntézy DNA. To bylo doprovázeno aktivací signalizace odpovědi na poškození DNA, což se projevilo zvýšenou hladinou γH2AX a upregulací cyklinu E1 a p21. Další analýza prokázala zapojení vnitřní dráhy apoptózy, což dokládá depolarizace mitochondriální membrány a zvýšená exprese pro-apoptotického proteinu BAX. Naproti tomu omezená aktivace kaspáz a minimální štěpení PARP při ekvitoxických koncentracích naznačují, že buňky procházejí převážně časnou fází apoptózy, nikoli jejím úplným provedením.
Souhrnně tyto poznatky identifikují buněčnou smrt zprostředkovanou replikačním stresem jako klíčový mechanismus účinku a vyzdvihují aminoderiváty diacetátu betulinu jako slibné kandidáty pro cílení na zranitelná místa spojená s proliferací leukemických buněk.
Abstrakt anglicky: A novel synthetic approach for preparation of secondary and tertiary amine derivatives of betulin was developed. The synthesis starts from commercially available betulin diacetate (1). The final step of the sequence relied on a Tsuji–Trost reaction. To explore the scope of this procedure, we prepared a variety of substituted secondary and tertiary amines. The reaction successfully afforded 31 out of 32 target products, with only one example failing to react. All the prepared compounds were tested for in vitro cytotoxic activity against 6 cancer cell lines and 2 noncancer cell lines. Several derivatives exhibited pronounced and selective antiproliferative activity toward hematological malignancies, with compounds 5q, 5s, and 5t showing the most potent effects in CCRF-CEM and K562 cells while maintaining favorable selectivity over non-cancer fibroblasts. Mechanistic studies revealed that these compounds induce replication stress, leading to S-phase cell-cycle arrest and suppression of DNA synthesis. This was accompanied by activation of DNA damage response signaling, as indicated by increased γH2AX levels and upregulation of Cyclin E1 and p21. Further analysis demonstrated involvement of the intrinsic apoptotic pathway, as evidenced by mitochondrial membrane depolarization and increased expression of the pro-apoptotic protein BAX. In contrast, limited caspase activation and minimal PARP cleavage at equitoxic concentrations indicate that cells predominantly undergo early apoptotic commitment rather than full apoptotic execution.
Collectively, these findings identify replication stress-mediated cell death as a key mechanism of action and highlight aminoderivatives of betulin diacetate as promising candidates for targeting proliferation-associated vulnerabilities in leukemia cells.
Jazyk v originále: Anglický
Název časopisu: Eur. J. Med. Chem. Rep.
Rok: 2026
Svazek (ročník): 17
Číslo časopisu v rámci uvedeného svazku: –
Strana od-do: 100360
Impact factor: 6.7
Q1: ano

ISSN časopisu: 2772-4174
Vydavatel: Elsevier
Způsob financování: CZ.02.01.01/00/22_008/0004644, LM2023052, M2023053, IGA_LF_2025_021, IGA_PrF_2026_015
DOI: 10.1016/j.ejmcr.2026.100360